在電子信息時代，遠程醫療的蓬勃發展有效緩解了基礎醫療資源分布不均衡以及醫療需求日益增長等問題，具有顛覆性的意義。新冠疫情的爆發強調了遠程醫療服務在自然災害和緊急公共事件中不可替代的重要角色。借助嵌入在各類可穿戴設備中的傳感裝置，遠在千里之外的醫生可以實時、連續地獲得患者的生理信號和數據，掌握病情，開出電子處方。
目前，給藥系統是遠程醫療領域中發展最為薄弱的環節。藥品在大型制藥公司被集中量產并通過緩慢且昂貴的運輸鏈送到患者手中，極大地降低了遠程醫療的效率。增材制造，通常被稱為3D打印，在生產藥品領域具有諸多優勢，可以靈活自由地設計藥品組成和形狀，快速按需生產加工，并且最大限度地降低材料浪費。3D打印以層堆積的方式可以生產個性化的片劑和組織支架，獲得定制的藥品組成和釋放規律。FDA已經通過了3D打印生產的藥品（Spritam），表明3D打印在藥物生產領域的實際應用潛力。3D打印可以實現藥品的去中心化制造，推動社區藥房的建設，并有望從根本上改變醫療方式。

盡管3D打印技術在藥品制造領域有了一定的發展，但主要集中在口服片劑的生產。口服片劑存在目標靶向性差、胃腸道滯留時間短和生物利用度低等問題。相比之下，經皮給藥規避了上述弊端，尤其是微針具有無痛、微創的優勢，并且其操作簡單，適合未經專業訓練的患者自助治療。在諸多材料中，具有生物親和性的聚合物是制備微針的安全、理想材料，不必擔心皮膚破裂造成的免疫問題。聚合物微針通常依賴于模板制備，具有高昂的加工成本和人力成本，量產受到限制。而且模板制備也極大地限制了微針結構的靈活調整。3D打印提供了制備微針的一種新思路，擺脫了預制模板的限制。但是微針通常具有跨尺度的結構特征，整體尺寸呈現亞毫米級，針尖僅僅幾個微米。高精度的針尖需要高精度的打印機以緩慢的速度加工獲得，嚴重影響了微針的加工效率和實際應用。此外，光聚合機制也限制了聚合物微針的材料選擇，降低了3D打印的材料多樣性。針對上述問題，也有研究采用提拉成型技術加工微針，但是這些方法都需要借助外力，諸如電場、磁場、溫度梯度等，在微針固化成型前來維持微針的形狀。液滴氣流技術雖然不需要在聚合物中加入額外的添加劑，但是并不適合多功能微針的集成制備。因此，微針的加工技術亟待突破來實現微針在個性化經皮給藥的應用潛力。

針對上述問題，南京大學孔德圣教授、寧興海教授和王曉亮副教授提出一種多材料直寫3D打印方法以實現按需制備集成微針貼片。在多種聚合物溶液中加入納米二氧化硅顆粒來獲得具有屈服應力行為的復合墨水。該墨水配方具有良好的材料多樣性，適用于水溶性、可降解以及不可降解等多種聚合物體系。不同于傳統的層堆積的加工方式，該工作采用可控的擠出、提拉成型的技術得到定制的高精度微針。借助兩步法擠出方法可以獲得具有犧牲層的雙層微針，從而實現可靠的微針皮膚扎入效率。根據病情可以設計制備個性化多功能微針貼片，獲得優異的協同治療效果并最大限度降低副作用。借助多材料直寫3D打印制備集成微針貼片為自助經皮給藥提供了一個豐富的、經濟的平臺。這種按需配藥方式有望彌補遠程醫療發展中的缺口。

該研究以“Multifunctional Microneedle Patches via Direct Ink Drawing of Nanocomposite Inks for Personalized Transdermal Drug Delivery”為題發表在ACS Nano期刊上。南京大學現代工程與應用科學學院博士后李妍妍和陳柯戎為共同第一作者，孔德圣教授、寧興海教授和王曉亮副教授為共同通訊作者。

基于墨水直寫3D打印技術制備集成式微針貼片

將聚合物溶液、納米二氧化硅顆粒和有效活性成分均勻混合得到復合物墨水并灌注到注射器中。配備常用擠出針頭的注射器連接著氣動控制系統并裝載在電動三軸平臺上。通過擠出、提拉成型的技術可以輕松獲得高精度的聚合物微針（視頻1）。打印得到的微針在真空干燥固化前不需要借助任何外力就可以保持形狀。使用300 μm內徑的針頭可以提拉產生5 μm直徑的高精度針尖，而標準的直寫式工藝產生的細絲直徑和擠出針頭內徑相當。該研究使用的直寫式加工工藝克服了這一結構限制并且在精度上顯著提高了大約兩個數量級。可獨立尋址的針頭可以直接實現在任意指定位置打印微針。此外，該研究可以設計微針貼片的密度和尺寸來滿足實際應用的需求。

這項加工工藝具有高度的靈活性和可擴展性，適用于水溶性聚合物、可降解聚合物和不可降解聚合物等多種材料體系，可以根據應用場景自由選擇合適的微針材料。該研究提供了借助多材料打印機制備集成貼片的過程（視頻2），展示了一個先進的多功能治療平臺的應用潛力。

圖1直接制備微針的3D打印平臺和多功能聚合物微針的貼片級集成

利用墨水直寫3D打印技術制備定制微針

為了揭示微針成型的機制，研究人員對墨水直寫3D打印過程進行了更加細致的研究。采用臥式高幀率顯微相機可以捕捉到微針成型過程中的關鍵步驟。當針頭貼近基底達到預定的高度后，在氣壓的推動下納米復合物墨水被擠出并粘在基底上，隨后針頭向上提拉帶動墨水拉伸，在毛細管作用下，液體橋形成并持續在頸部收縮直到液體橋發生斷裂形成微針結構。

漿料的流變性質主導了它們在提拉過程中的行為。以羥基乙酸共聚物（PLGA）墨水為例，研究人員使用二甲基亞砜和二氧六環復配的溶劑體系來溶解PLGA得到PLGA溶液，該溶液是牛頓流體，其粘度和剪切速度無關，始終保持5 Pa·s的低粘度狀態，在擠出時會不受控制地鋪展開來，因此并不適配這項微針加工技術。在此基礎上，研究人員加入10 wt%的納米二氧化硅顆粒，其靜態粘度顯著提升，在0.01/s時達到8.1 × 10? Pa·s。該墨水具有強烈的剪切稀化特性，剪切速率送0.01/s提升至100/s時，其粘度下降了3個數量級。在低剪切應力下，其儲能模量比耗能模量高大約一個數量級，達到~ 6 × 10?Pa。這樣的高模量特性使得墨水在靜止狀態下可以保持類固體的屬性，這主要是因為納米二氧化硅顆粒形成了三維鏈狀網絡。在630 Pa的剪切應力下，兩條模量曲線存在交點，表明墨水發生了從類固體到類液體的轉變。這種流動行為的巨大轉變來源于納米二氧化硅顆粒網絡在剪切應力下被破壞。正是這種剪切稀化特性和屈服應力行為使得墨水可以在較小的壓力下被流暢可控地擠出。而擠出成型之后，微針的結構可以在沒有任何外力作用下保持住，這來源于墨水在撤去剪切后快速地恢復到類固體的狀態。因此，通過納米二氧化硅顆粒網絡的結構變化，可以實現墨水在類固體和類液體狀態之間的可逆轉變，從而使得屈服應力流體墨水具有微針打印成型的能力。雖然提拉聚合物溶液形成液體橋是一種共性的現象，但是液體橋傾向于收縮來維持表面能最低的狀態。高模量的快速恢復對微針克服表面張力保持形狀結構起到了至關重要的作用。當納米二氧化硅顆粒的添加量只有6 wt%時，該墨水依然具有良好的剪切稀化特征，但是靜態儲能模量僅有6 × 103Pa。當液體橋斷裂以后，會收縮形成圓頂狀結構（視頻3）。雖然該漿料快速恢復到了類固體狀態，但是較低的儲能模量不足以抵抗液體橋的塌縮。綜上，具有剪切稀化特征、屈服應力行為和高模量的快速恢復是微針制備和形狀保持的關鍵流變學要素。

通過調節氣壓、速度、針頭內徑等參數可以調節微針的結構。每個參數都對微針結構有不同的影響效果，氣壓可以改變微針的底部直徑，速度可以影響微針的高度，針頭內徑可以調節微針的整體尺寸，通過不同參數的組合可以定制微針的形狀和尺寸。該工藝可以輕松獲得傳統模板法較難實現的高長徑比的微針。此外不同形狀的微針可以集成在同一個貼片中來消除“釘床效應”。打印好的微針通過真空干燥的方式固化成型。在干燥的過程中，微針的體積會收縮，但是始終保持了原始微針的基本形狀。

圖2 通過墨水直寫3D打印技術制備具有可控形狀的微針

用于可靠皮膚扎入的雙層微針

皮膚具有粘彈性，因此單層微針難以徹底扎入皮膚，會造成均勻分布在微針內的活性藥物成分的浪費。為了應對這個問題，該研究采用了兩步擠出法制備了雙層微針（視頻4），由水溶性的底座和上層的載藥微針組成。當微針扎入皮膚，水溶性底座溶解，將上層微針留在皮膚內持續釋放藥物進行治療。

圖3 用于可靠皮膚扎入的雙層微針

集成式多功能微針貼片用于腫瘤治療

癌癥是威脅人類壽命的主要因素。在所有的治療方式中，化療是首選。但是受限于耐藥性，協同治療是更優的選擇。因此該研究發展了多功能微針貼片對皮膚癌癥進行協同治療，以期獲得良好的治療效果和極低的副作用。根據藥物特點，研究人員選擇不同的聚合物體系包裹活性藥物成分從而獲得不同的釋放曲線。將姜黃素包裹在水溶性微針中，姜黃素可以在3小時釋放60%，達到速釋的效果。將鹽酸阿霉素裝載在可降解微針中，可以在兩周內持續釋放，達到緩釋的目的。因此研究人員可以根據實際需求設計藥物的釋放規律，達到最佳的治療效果。此外，研究人員還可以將紅外吸收劑加入微針中，起到熱療的效果。體外細胞實驗結果表明多功能微針貼片具有良好的協同抗腫瘤細胞效果。

圖4多功能微針貼片用于體外抗腫瘤治療

體內腫瘤治療效果評估

研究人員建立了小鼠輕癥和重癥黑色素瘤模型，根據病情設計了不同的微針貼片，獲得了良好的協同治療效果和較小的副作用，展示了這項技術在個性化醫療的應用潛力。

圖5 體內黑色素瘤治療效果評估

綜上所述，本工作開發了一種低成本、強擴展的集成聚合物微針加工方法。高精度的微針通過可控的擠出、提拉工藝按需制備。利用納米二氧化硅可以制備屈服應力流體墨水。調節打印參數可以靈活調控微針形狀和結構，擺脫了預制模板的限制。兩步法制備的雙層微針可以實現可靠的皮膚扎入。多功能集成微針貼片可以集成熱療和化療，實施協同治療方案。根據病情，可以設計個性化微針貼片，獲得最佳的治療效果和極小的副作用。

按需制造多功能微針貼片為下一代遠程醫療服務提供了一個多樣且有力的治療平臺。集成貼片有望為遠程醫療服務提供一種極富吸引力的給藥方式。和身體共形接觸的傳感器為電生理信號的實況檢測帶來了重大的機遇，這些信號通過大數據分析被發送到云端建立個人健康數據庫。如果檢測到異常的身體信號，會立刻發送到千里之外的醫療服務提供者手中，進行可靠的診斷并開出電子處方。電子處方通過云端發送到患者當地的自動化藥房基站。基站可以按需生產個性化的微針貼片。患者就近取到貼片自助經皮給藥治療。多功能貼片的3D打印展示了一個多樣性的藥物制造平臺，有望填補遠程醫療領域發展中的空白。

圖6 基于墨水直寫3D技術制備的微針為遠程醫療領域提供了個性化的經皮給藥平臺

論文鏈接： https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04758