發(fā)布人：Google Health Genomics 產(chǎn)品負(fù)責(zé)人 Andrew Carroll 和 Genomics 項(xiàng)目經(jīng)理 Howard Yang

Google Health 的 Genomics 團(tuán)隊(duì)很高興分享我們對(duì) DeepVariant 的最新擴(kuò)展 - DeepTrio。

DeepVariant 于 2017 年首次發(fā)布，是一種開源工具，支持研究人員和臨床醫(yī)生分析個(gè)人的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)并識(shí)別基因變異，如可導(dǎo)致疾病的變異片段。我們?cè)?DeepVariant 方面的持續(xù)研究因其一流的準(zhǔn)確性而獲得肯定。借助 DeepTrio，我們擴(kuò)展了 DeepVariant，從而能夠在分析母親-父親-子女三人的基因序列數(shù)據(jù)時(shí)考量基因變異。

人類是二倍體生物，攜帶人類基因組的兩個(gè)副本。每個(gè)個(gè)體都分別繼承了來(lái)自母親和父親的一個(gè)基因組副本。父母遺傳信息有助于分析符合孟德爾遺傳規(guī)律的特征和疾病。DeepTrio 學(xué)習(xí)直接在測(cè)序數(shù)據(jù)中使用孟德爾遺傳的特性，以便在可以共同分析父母和子女樣本的情況下更準(zhǔn)確地識(shí)別基因變異。

修改 DeepVariant 以分析三人樣本

DeepVariant 學(xué)習(xí)到如何將基因組中的位置分類為參考或者“基因組瀏覽器”（相關(guān)專家用于分析的工具）中數(shù)據(jù)表示的變種。“《使用 DeepVariant1.0 提高基因組分析的準(zhǔn)確性》（Improving the Accuracy of Genomic Analysis with DeepVariant 1.0）”一文很好地概述了有關(guān)內(nèi)容。

使用 DeepVariant1.0 提高基因組分析的準(zhǔn)確性

https://ai.googleblog.com/2020/09/improving-accuracy-of-genomic-analysis.html

DeepVariant 接收數(shù)據(jù)作為以候選變異為中心的基因組窗口，并且按照要求將數(shù)據(jù)分類為參考（無(wú)變異）、雜合子（變異的一個(gè)副本）或純合子（兩個(gè)副本均為變異）。DeepVariant 將序列證據(jù)視為代表數(shù)據(jù)特征的通道（請(qǐng)參閱“《透過(guò) DeepVariant 深入觀察》（Looking through DeepVariant’s eyes）”獲取更深入解釋）。

透過(guò) DeepVariant 深入觀察

我們修改了 DeepTrio，以在單個(gè)圖像中表示來(lái)自三人的序列數(shù)據(jù)，其中每個(gè)樣本的高度固定，子女的數(shù)據(jù)置于中間。我們使用來(lái)自美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院 （NIST） 瓶中基因組聯(lián)盟 （GIAB） 的黃金標(biāo)準(zhǔn)樣本作為真實(shí)標(biāo)簽，訓(xùn)練一個(gè)模型調(diào)用子女樣本中的變異，并訓(xùn)練另一個(gè)模型調(diào)用頂部父母樣本中的變異。為調(diào)用父母雙方的樣本，我們翻轉(zhuǎn)父母樣本的位置。

衡量 DeepTrio 提高的準(zhǔn)確性

我們研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于父母和子女變異檢測(cè)，DeepTrio 比 DeepVariant 更準(zhǔn)確，在覆蓋率較低的情況下具有特別明顯的優(yōu)勢(shì)。這使研究人員能夠以更高的準(zhǔn)確性分析樣本，或者在顯著降低費(fèi)用的同時(shí)保持相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。

為評(píng)估 DeepTrio 的準(zhǔn)確性，我們借助 NIST 瓶中基因組聯(lián)盟提供的涵蓋廣泛特征的黃金標(biāo)準(zhǔn)，將其與 DeepVariant 的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較。為獲得在訓(xùn)練中從未見過(guò)的評(píng)估數(shù)據(jù)集，我們?cè)谟?xùn)練中排除了 20 號(hào)染色體，并對(duì) 20 號(hào)染色體進(jìn)行了評(píng)估。

我們訓(xùn)練 DeepVariant 和 DeepTrio，以對(duì)來(lái)自兩種不同儀器 Illumina 和 Pacific Biosciences （PacBio） 的數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)序。如要詳細(xì)了解這些技術(shù)之間的差異，請(qǐng)參見我們之前的博客。這些測(cè)序儀均以容易錯(cuò)誤的方式隨機(jī)采樣基因組。為準(zhǔn)確分析基因組，我們需要重復(fù)采樣相同區(qū)域。在某個(gè)位置的采樣深度稱為覆蓋范圍。以近似線性的方式測(cè)序來(lái)覆蓋更大的范圍將導(dǎo)致成本更高。因此我們經(jīng)常需要在成本、準(zhǔn)確性和測(cè)序樣本之間進(jìn)行權(quán)衡。而權(quán)衡的結(jié)果是，在三人樣本中，父母樣本通常以較低的深度進(jìn)行測(cè)序。

在下方圖表中，我們繪制了一系列不同覆蓋范圍中 DeepTrio 和 DeepVariant 的準(zhǔn)確性。

圖 2.子女樣本（頂部）和父母樣本（底部）上 DeepTrio（實(shí)線）和 DeepVariant（虛線）的 F1 得分，使用 Illumina（藍(lán)色）和 PacBio（黑色）儀器進(jìn)行測(cè)序。在具有一系列測(cè)序覆蓋范圍（x 軸）的樣本中，對(duì) 20 號(hào)染色體上所有類型的小變異進(jìn)行 F1 測(cè)量

DeepTrio 在 de novo 變異上的表現(xiàn)

相對(duì)于人類參考基因組，每個(gè)人大約有 500 萬(wàn)處變異，其中絕大多數(shù)從父母處繼承而來(lái)。一小部分（大約 100 處）是新變異（稱為 de novo），由 DNA 復(fù)制過(guò)程中的復(fù)制錯(cuò)誤導(dǎo)致。我們的研究證明，DeepTrio 大大減少了 de novo 變異檢測(cè)的假陽(yáng)性情況。對(duì)于 Illumina 數(shù)據(jù)，其真陽(yáng)性回收率的下降幅度較小，而對(duì)于 PacBio 數(shù)據(jù)，這種權(quán)衡不會(huì)發(fā)生。

為評(píng)估準(zhǔn)確性，我們分析了父母兩人都被稱為非變異但子女被稱為雜合變異的位點(diǎn)。我們觀察到 DeepTrio 更不愿意將變異命名為 de novo，這類似于人類對(duì)于違反孟德爾遺傳規(guī)律的位點(diǎn)，需要獲得更高水平的證據(jù)。因此，此類 de novo 變異的假陽(yáng)性率低得多，但 DeepTrio Illumina 的召回率則略低。通常，在發(fā)生這種情況時(shí)，子女的樣本仍將稱作變異，但父母樣本則給予“不調(diào)用”的判斷（分類器沒(méi)有足夠的信心進(jìn)行調(diào)用）。

促進(jìn)罕見病研究

通過(guò)將 DeepTrio 作為開源軟件發(fā)布，我們希望這一軟件能夠支持科學(xué)家更準(zhǔn)確地分析樣本，進(jìn)而提升對(duì)基因組數(shù)據(jù)的分析能力。我們希望這能促進(jìn)研究和臨床開發(fā)，進(jìn)而更好地解析罕見病病例，并改進(jìn)治療方法的開發(fā)。

除了將 DeepTrio 的代碼作為開放源代碼發(fā)布之外，我們還發(fā)布了為訓(xùn)練這些模型而生成的測(cè)序數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)會(huì)在預(yù)印本“《用于基準(zhǔn)測(cè)試和開發(fā)的黃金標(biāo)準(zhǔn)樣本的廣泛序列數(shù)據(jù)集》（An Extensive Sequence Dataset of Gold-Standard Samples for Benchmarking and Development）”中加以說(shuō)明。通過(guò)發(fā)布該生產(chǎn)模型和訓(xùn)練相似復(fù)雜度模型所需的數(shù)據(jù)，我們希望能為基因組學(xué)界的方法開發(fā)做出貢獻(xiàn)。

原文標(biāo)題：應(yīng)用深度學(xué)習(xí)分析家庭基因組數(shù)據(jù)

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