早在上個世紀(jì)，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些病毒對腫瘤的治療作用。

但在溶瘤病毒發(fā)現(xiàn)的早期，相關(guān)研究成果參差不齊，而且絕大多數(shù)病毒打到病人體內(nèi)就被免疫系統(tǒng)識別和清除，能到達(dá)腫瘤部位的微乎其微；直到進(jìn)入上個世紀(jì)九十年代，基因工程的技術(shù)突破才使得人們對于病毒基因組的改造和重組得以實現(xiàn)，通過基因改造，溶瘤病毒擁有了更高的選擇性和安全性。

目前，世界范圍內(nèi)已經(jīng)有 20 余種病毒被用于溶瘤病毒研究，我國有多家涉足溶瘤病毒的企業(yè)，約有 10 家企業(yè)自研或引進(jìn)的產(chǎn)品正處于臨床階段。

（來源：合生基因）

合成生物學(xué)為溶瘤病毒的工程改造提供了更先進(jìn)的理論和技術(shù)工具。合生基因目前正在探索利用合成生物學(xué)理念和技術(shù)，調(diào)控溶瘤腺病毒的抗腫瘤功能。

合生基因是一家成立于 2014 年的生物技術(shù)公司，主要基于合成生物學(xué)技術(shù)，自主設(shè)計并研究開發(fā)基因和細(xì)胞治療藥物。目前進(jìn)展最快的一款產(chǎn)品是其溶瘤腺病毒產(chǎn)品 SynOV1.1，臨床前研究顯示，相比于已經(jīng)上市的肝癌 I 線治療藥物和溶瘤病毒治療產(chǎn)品，SynOV1.1 具有顯著的治療效果和安全性提升，使其未來具有極強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值。

生輝針對合成生物學(xué)以及溶瘤病毒的現(xiàn)狀與未來，與合生基因創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家謝震博士、首席執(zhí)行官陳彬博士進(jìn)行了交流。

“合成生物學(xué)發(fā)展關(guān)鍵在于底層技術(shù)突破”

21 世紀(jì)以來，業(yè)內(nèi)對合成生物學(xué)和工程生物學(xué)的看法不斷刷新，同時，基于合成生物學(xué)的理念，合成生物思維在基因治療、制藥、抗體生產(chǎn)等板塊應(yīng)用也在逐漸趨熱，2008-2010 更是進(jìn)入商業(yè)化進(jìn)展的高發(fā)期。10 年后，行業(yè)的發(fā)展逐漸從 “激進(jìn)熱情” 向“基礎(chǔ)建設(shè)”層面進(jìn)行過渡，行業(yè)逐漸趨于冷靜。

謝震是清華大學(xué)自動化系、北京信息科學(xué)與技術(shù)國家研究中心副教授，擔(dān)任清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心執(zhí)行委員會委員。自 2006 年起，謝震分別在哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院從事合成生物學(xué)相關(guān)研究，于 2012 年回國，2014 年創(chuàng)辦合生基因。他認(rèn)為，目前合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)逐漸進(jìn)入到加速成熟階段，關(guān)注的焦點也在發(fā)生改變。

“第一個關(guān)注重點的變化趨勢在于，從此前的微生物改造用于制造大規(guī)模工業(yè)產(chǎn)品或高附加值化學(xué)品，逐漸擴(kuò)散到下一代生物藥物、農(nóng)業(yè)和食品應(yīng)用技術(shù)研發(fā)；第二個變化趨勢在于，在早期的合成生物學(xué)研究逐漸產(chǎn)業(yè)化的過程中，業(yè)界逐漸意識到，仍有很多基礎(chǔ)理論和技術(shù)突破還有待解決。工程生物學(xué)的發(fā)展是離不開基礎(chǔ)建設(shè)的，所以近年來，業(yè)界逐漸投入更多力量去解決基礎(chǔ)技術(shù)層面的問題。”謝震表示。

在全球范圍內(nèi)，美國仍是合成生物學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化的高地。在謝震看來，美國已經(jīng)擁有 Ginkgo、Amyris、Moderna、Impossible Foods 等頭部公司、扎實的技術(shù)積累以及相對完整的產(chǎn)業(yè)鏈。

“在產(chǎn)業(yè)鏈的上游，合成生物技術(shù)的最重要的理念就是工程設(shè)計。在設(shè)計方面，美國企業(yè)大多在探索利用人工智能等計算輔助分析技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行代謝網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控功能的研究，挖掘人工生物元件和系統(tǒng)的設(shè)計規(guī)律和工程方法，這需要有很扎實的技術(shù)積累；在產(chǎn)業(yè)鏈的中游，需要自動處理系統(tǒng)（例如自動化的機(jī)器人或者機(jī)械手）來完成半自動或是全自動的高通量實驗，加速研發(fā)進(jìn)程，這種能力的搭建對公司來說，同樣耗資巨大；最后，在產(chǎn)業(yè)鏈的下游，細(xì)胞和菌種的功能改造需要相配套的先進(jìn)生物技術(shù)的合成與測試手段，例如微流控、基因芯片合成以及生物元件功能自動感知等技術(shù)，這些技術(shù)的整合和擴(kuò)展相對而言都有門檻。

”

就國內(nèi)而言，目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界在合成生物學(xué)領(lǐng)域的研究還處于早期階段。由于發(fā)展時間較短，雖然已經(jīng)在個別研究上取得了突破，但整體而言仍然是全球范圍內(nèi)的“第二梯隊”。

這一行業(yè)特征也可以從投資機(jī)構(gòu)的投資行為中窺斑見豹。近年來，國內(nèi)對于合成生物學(xué)行業(yè)的投資基本上針對早期或者中期階段的公司，成熟期階段的公司較少。謝震認(rèn)為，這是由于目前只有極少數(shù)的公司能夠在突破技術(shù)和理論的瓶頸的同時、還能夠探索出成熟的商業(yè)化道路。目前，國內(nèi)的合成生物學(xué)行業(yè)總體而言還處于儲備期。

但謝震同時指出，可喜的是，在研究領(lǐng)域里中國的投入力度非常大。不論是在基礎(chǔ)研究還是在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用基礎(chǔ)研究層面，目前國內(nèi)都處于快速發(fā)展階段，在基礎(chǔ)理論和關(guān)鍵技術(shù)不斷完善的同時，產(chǎn)業(yè)層面也有一些更加成熟的公司逐漸涌現(xiàn)；此外，“十三 · 五規(guī)劃”的重點研發(fā)計劃政策的支持以及投資機(jī)構(gòu)的助力，也為產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新注入了新的動力。

利用合成生物學(xué)技術(shù)探索溶瘤病毒與細(xì)胞治療潛力

基于合成生物學(xué)這一底層技術(shù)，目前合生基因搭建了三大業(yè)務(wù)板塊，分別是生物醫(yī)藥開發(fā)、科研服務(wù)、基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化。

陳彬作為合生基因首席執(zhí)行官，具有十多年跨國藥企工作經(jīng)驗。曾任職德國拜耳公司亞太轉(zhuǎn)化科學(xué)及中國臨床科學(xué)負(fù)責(zé)人，美國強(qiáng)生公司全球臨床藥理科學(xué)總監(jiān)，美國強(qiáng)生公司生物制劑部科學(xué)總監(jiān)，美國安進(jìn)公司藥代動力學(xué)及代謝部科學(xué)帶頭人。

合生基因在生物醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)成功研發(fā) SynOV 平臺，開設(shè)了多條抗腫瘤藥物產(chǎn)品管線；

在科研服務(wù)領(lǐng)域，合生基因針對基礎(chǔ)和臨床科研兩大應(yīng)用場景，搭建合成生物學(xué)技術(shù)驅(qū)動型平臺，為客戶提供基因元件設(shè)計構(gòu)建、病毒載體包裝及基因功能分析驗證三類核心服務(wù)和產(chǎn)品；

在基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化領(lǐng)域，合生基因參與創(chuàng)立北京荷塘生華醫(yī)療科技有限公司，荷塘生華面向全球提供工藝研究和早期臨床產(chǎn)品生產(chǎn)（CDMO）服務(wù)，以及提供創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)孵化服務(wù)。

圖丨合生基因研發(fā)管線（來源：合生基因官網(wǎng)）

其中，生物醫(yī)藥開發(fā)是合生基因最受外界關(guān)注、也是最重要的一個業(yè)務(wù)板塊。合生基因推出的產(chǎn)品管線主要針對肝癌、胃癌、胰腺癌等中國及亞太地區(qū)高發(fā)的實體瘤種，已推出智能靶向原發(fā)性肝癌（HCC）的溶瘤腺病毒藥物——SynOV1.1。據(jù)陳彬介紹，“這款藥物基于合成生物學(xué)技術(shù)對腺病毒進(jìn)行改造，大幅提高了肝癌靶向性、治療效果和安全性。”

在 SynOV1.1 的臨床開發(fā)策略方面，陳彬表示，從整個中晚期肝癌的治療范式來看，肝癌最終是一個需要多種途徑治療的癌種。因此，合生基因?qū)谂R床上探索 SynOV1.1 單藥和聯(lián)用的治療潛力，首先在肝癌病人當(dāng)中進(jìn)行單藥的探索，此后將開展聯(lián)合用藥的臨床試驗。

陳彬還透露，合生基因目前正在搭建細(xì)胞治療平臺——SynCAR。這一平臺聚焦于研發(fā)嵌合型 CAR 受體，通過合成生物學(xué)技術(shù)，提高 CAR-T 的腫瘤細(xì)胞識別能力，增強(qiáng) CAR-T 的持久殺傷能力。

此外，合生基因目前還在探索進(jìn)入基因治療領(lǐng)域的可能性。

基礎(chǔ)研究是溶瘤病毒 “質(zhì)變” 關(guān)鍵

溶瘤病毒發(fā)展過程中遇到的最大質(zhì)疑，來自于療效層面。

目前已經(jīng)獲批的三款溶瘤病毒產(chǎn)品單藥療效褒貶不一，但在臨床試驗中，顯示出了和其他抗腫瘤治療手段（如化療、免疫療法等）進(jìn)行聯(lián)合用藥的潛力。現(xiàn)階段約有 70% 的溶瘤病毒臨床試驗是聯(lián)合治療項目。例如安進(jìn)公司的溶瘤病毒產(chǎn)品 Imlygic，雖然在上市后銷售額平平，但 Imlygic 與各種療法聯(lián)合用藥的臨床試驗?zāi)壳斑_(dá)二十余個，且其中與免疫抑制劑 Keytruda（Pembrolizumab）、Ipilimumab 聯(lián)用時都有不錯的臨床表現(xiàn)。未來，聯(lián)合治療或?qū)⒊蔀槿芰霾《镜闹鞴シ较颉?/p>

在謝震看來，溶瘤病毒單藥療效褒貶不一，主要是由溶瘤病毒的本質(zhì)以及基礎(chǔ)研究的不足導(dǎo)致的。

“溶瘤病毒是外源性物質(zhì)，會刺激體內(nèi)的免疫反應(yīng)，這是病毒本身的特點。如何提高溶瘤病毒對腫瘤的特異性的免疫反應(yīng)的刺激能力，而不是去刺激整個機(jī)體對病毒的免疫，在這一點上，基礎(chǔ)研究還不足夠。”

目前在研的溶瘤病毒有不同的病毒種類，這些不同的病毒所帶來的免疫刺激的表現(xiàn)是不一樣的，因此，在機(jī)理層面仍然需要更多的研究來幫助我們判斷如何令溶瘤病毒激發(fā)更強(qiáng)的腫瘤免疫、同時降低機(jī)體對病毒的免疫過程，或者維持在中等強(qiáng)度的對病毒的免疫過程，從而提升治療的有效性。

同時，謝震表示，還需要進(jìn)一步提升溶瘤病毒殺傷腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)程度。

“如果溶瘤病毒對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有較強(qiáng)的殺傷力，所釋放出的抗原就會既包括正常細(xì)胞的碎片又包括腫瘤的碎片，導(dǎo)致腫瘤抗原的相對濃度下降，因此針對腫瘤細(xì)胞的特異性免疫的刺激能力就會下降。因此，還需要通過不斷優(yōu)化溶瘤病毒的設(shè)計，增強(qiáng)溶瘤病毒的針對腫瘤細(xì)胞的特異性，使得大量的腫瘤細(xì)胞被殺死的同時只有少量、甚至沒有正常細(xì)胞受到干擾。在這樣的情況下，釋放出的腫瘤抗原的占比提高，更有可能被遞呈性免疫細(xì)胞識別，從而刺激 T 細(xì)胞殺傷腫瘤。”

他介紹道，目前合生基因也在致力于提升溶瘤病毒的靶向性，經(jīng)過工程學(xué)改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并殺傷腫瘤細(xì)胞，在正常細(xì)胞內(nèi)無法完成復(fù)制；同時，還編碼表達(dá)免疫因子調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并激活系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，這是合生基因產(chǎn)品的一大特色。

圖丨合成生物學(xué)可以利用生物元件構(gòu)建基因線路改造、編程活的生物體，調(diào)節(jié)基因表達(dá)和治療活動的劑量、時間和定位，為癌癥等無法治愈或難以治療的疾病提供新的干預(yù)手段。（來源：合生基因）

在合成生物學(xué)改造溶瘤病毒的具體應(yīng)用方面，謝震以合生基因的溶瘤腺病毒產(chǎn)品 SynOV1.1 為例進(jìn)行展開。“我們主要利用合成生物學(xué)的技術(shù)，針對腺病毒對于細(xì)胞內(nèi)的信號的感知和響應(yīng)進(jìn)行調(diào)控。這樣的調(diào)控能夠感知細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性信號，提升病毒在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后啟動基因表達(dá)（病毒復(fù)制和下游因子釋放）的靶向性和特異性。”

與此同時，合生基因還正在嘗試通過深度學(xué)習(xí)的方式來挖掘更多的針對腫瘤的人工基因元件。通過收集癌癥患者的癌組織和癌旁組織，利用生物信息學(xué)和基因組學(xué)分析腫瘤特異性啟動子、腫瘤組織微小核酸（microRNA）和正常組織微小核酸，并整理成腫瘤特異性基因文庫，利用該文庫設(shè)計合成基因路線，從而設(shè)計和構(gòu)建溶瘤病毒。

當(dāng)問及技術(shù)層面遇到的難題時，謝震表示，難題仍然在于合成生物學(xué)的底層技術(shù)，也就是如何完成元件的設(shè)計、功能的定量測定、元件之間的匹配和組裝，從而使產(chǎn)品擁有預(yù)期的生物功能。

“以溶瘤病毒為例，關(guān)鍵在于如何設(shè)置基因調(diào)控開關(guān)，讓病毒功能在特定的細(xì)胞環(huán)境下能夠相應(yīng)地開啟；在基因治療領(lǐng)域，對于蛋白的濃度變化的調(diào)控是否能夠做到人工的介入，這同樣需要設(shè)計合理的基因調(diào)控開關(guān)。”這些并不是唯二需要解決的難點，例如如何調(diào)控基因表達(dá)濃度、如何增強(qiáng)外源基因?qū)牒蟮谋磉_(dá)的長期穩(wěn)定性、溶瘤病毒的系統(tǒng)給藥等等問題，仍然有待進(jìn)行更多基礎(chǔ)理論的研究，從而進(jìn)一步厘清。

“研究人員和業(yè)界都要沉下心來，去突破底層的技術(shù)和理論，行業(yè)的應(yīng)用端才會擁有更加牢固的基石。”

也只有在那時，合成生物學(xué)和溶瘤病毒才會真正迎來跨越式的發(fā)展。

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