1.1從國家到全球的概念

在最開始的時候，規程和規定在潔凈室工程中發揮著重要作用。當第一個現代潔凈室標準于六十年代頒布時，它作為一個國家標準很快便產生了國際性意義。直至九十年代，美國聯邦標準209E根據空氣懸浮粒子的濃度用科學方法制定了潔凈室及受控環境的等級。全世界承認的潔凈室標準所產生的影響可以用于解釋八十年代以來在微電子領域里日益全球化的技術飛速發展。美國、日本和歐洲都在為相同的任務和相同的目標而努力。而制藥行業的情況與之截然相反，一方面是技術傳統，另一方面是權威部門有更強的影響，這就導致并形成了技術上的巨大地區性差異。

近年來，潔凈室工程從室內空氣和建筑工程這一專業性較強的領域發展為一項越來越與各種不同工藝相結合的技術。結果，當室內空氣和其它介質成為一項重要的質量因素時，確保制造過程中遵守潔凈室要求已成為常規做法。反映這一趨勢的事實是，在確定新制造技術的要求時，關鍵性參數中通常包括典型的潔凈室要求。制藥、微電子和航天業是傳統的用戶，目前醫學、光學器件、精密機械、食品技術和其它領域也已加入此用戶行列。他們通常都遵循適用于其工藝的一般潔凈室規程和規定，只在例外的情況下他們才采用潔凈室工程的特殊規程和規定。

從專業性建筑工程領域到工藝工程的發展最終要受到各種規程和規定的支持，這些規程和規定同時用于室內空氣、潔凈室廠房的建造和運行、各種表面、衣物及人員、各種介質和消耗品。一般來說，這些要求都與潔凈室工程有關，它對潔凈室工程和工藝工程的影響是最終的但并非是最小的，它體現于國家和國際頒布的《藥品生產及管理規范》（GMP）的導則中，這些導則一貫引用了潔凈室工程的規程與規定，以確定適用的先進制造工藝的要求。

對潔凈室工程所產生的意義以各種方式體現于微電子和制藥領域：

由于在微米及亞微米范圍內檢測出污染的影響較難，微電子行業正在尋求一種策略，它要求在整個工藝環境中通過統計辦法對所有相關污染因素進行控制，即使是在污染現象沒有完全被破解的情況下。在制藥行業里，存在著一種日益上升的趨勢，即不僅僅記錄產品的質量以及可檢測出的成品質量參數，且更多地記錄取自于工藝環境的數據，換言之是典型的潔凈室參數。這一趨勢背后的原因是，常規檢測及統計性隨機檢測取樣所提供的質量情況極為有限。要改進這一狀況，可以通過有效的辦法監測工藝環境對產品的影響。采用潔凈室工程的辦法，一方面比常規檢測更為靈敏，另一方面從統計學的角度也比隨機性檢測取樣更有意義。此外，潔凈室控制的結果通?？梢粤⒓传@得，而微生物控制的結果在某些情況下需要幾個星期后才可得到。這一點大概可以解釋政府部門以及由政府部門以及由政府部門頒布的導則都為何如此強調潔凈室工藝環境的重要性。精心規劃的和運行可靠的潔凈室工程被認為是制造業的一個必要部分。因此，這就說明了為何官方檢測中的潔凈室參數經常具有超越其實際作用的意義。自九十年代至今，微電子和制藥行業經歷了一場徹底的變化。市場的進一步開放和隨后的世界性競爭不斷地對全球承認的技術方案施加著影響，潔凈室工程在這些方案中發揮著重要作用。

我們還不能認為技術傳統受地區控制的時代已經結束了。這一時期遺留下大量技術規定，它們可能會因地區的不同而略有差異。在僅僅三十年中，潔凈室工程領域內就制定了大約三百個國家標準和導則，它們在技術方面的變化通常少有關聯。但是在生產設施的規劃和認證實踐中，在將潔凈區域劃分為多少個控制環境方面可能的確存在一些關聯，例如：在無菌制造工藝中，是根據美國標準劃分為兩個潔凈區、按照相應的ISO標準劃分為三個潔凈區、還是依照相關的EC導則劃分為四個潔凈區。實際上，在藥品的質量、安全和有效性等與質量有關的方面存在差異是沒有理由的，因為全世界在這方面的要求都是有效的。但是如果這些差異與產品的質量沒有直接關系，怎樣才能對它們做出判斷呢？形成市場的制約并因此代表貿易壁壘的地區性標準越來越不被承認。將現有規程和規定聯合起來而產生的意義等同于增強的、在國際間形成的標準化。

1.2國際潔凈室標準

1990年，為了響應制定全世界承認的潔凈室級別、施工及運行程序的要求，通過在歐洲標準化委員會內部建立CEN/TC 243摻嗑皇壹際鯏（CEN：Comite Europeen de NormalISAtion;TC: 技術委員會）而創建了一個制定規程與規定的國際機構。CEN/TC 243技術委員會是由英國標準協會（BSI）倡議建立的，它由四個工作組組成：

- 第一工作組 空氣懸浮污染
- 第二工作組 微生物污染
- 第三工作組 設計與運行
- 第四工作組 術語

由于CEN/TC 243的建立以及環境科學與技術協會（IEST）和其它潔凈工程學會的倡議，國際標準化組織（ISO）于1992年又成立了一個技術委員會，即ISO/TC 209"潔凈室及相關受控環境"技術委員會。當時其創建的宗旨是，潔凈室工程領域內全球承認的標準化決不能將美國和日本排除在外。1993年5月，這一技術委員會正式成立。至此，CEN/TC 243的四個工作組已經頒布并發表了七個標準草案。ISO/TC 209的首次會議于1993年11月召開。1999年底之前，委員會就制定全球性標準達成了協議。在這次會議上，第一批11個正式成員（P成員）確認了他們的成員身份。從那以后，P成員的數量增加到了19個，目前旁聽成員（O成員）有17個。ISO/TC 209的正式任務是，"本著使設備、設施及運行辦法規范化的目的，制定潔凈室及相關受控環境的國際標準，確定程序性限制和測試程序，以減少污染。"

鑒于這一規范化工作在全世界的影響，ISO/TC 209和CEN/TC 243的工作則以所謂的《維也納協議》為依據，這是國際標準化組織（ISO）與歐洲標準化委員會CEN之間的一個技術合作協議。此程序的目的是保證國際標準化組織和歐洲標準化委員會在致力于同一項主題時能獲得所需要的返饋，并確保在制定這些標準時能執行摱韻嗨埔餳?耐鍍北砭齷蚺?紨。作為一項能發揮有效作用的決定，《維也納協議》在此情況下的宗旨是，ISO/TC 209在以歐洲標準草案為基礎制定國際標準的工作中繼續發揮主導作用，而CEN/TC 243起著輔助和評論的作用。于是成立了七個工作組，在CEN/TC 243工作組工作的基礎上完成其既定目標，第八個工作組也于1998年成立了：

- 第一工作組 氣懸微粒潔凈度等組
- 第二工作組 生物污染
- 第三工作組 度量衡與測試方法
- 第四工作組 設計與施工
- 第五工作組 潔凈室的運行
- 第六工作組 術語、定義和單位
- 第七工作組 加強型清潔裝置
- 第八工作組 分子污染

制定一個國際標準須遵循一套嚴格的安排。按照ISO和CEN規定執行標準化程序，其優點在于：

- 所有工業領先地域的積極而認真的參與在很大程度上有益于專業技術和預期要形成的全球性聯系。
-形式上嚴格的固定程序安排確保了透明度和認可。
-對現在規程和規定的考慮促進了在制定導則方面的協調工作。
標準化工作的原則解釋如下：
-為潔凈室工程制定的標準，應專門用于對此領域具有總體影響的主題，無論其針對性如何，應適用
于潔凈室工程的所有應用區域并與其相關。
-特定應用，例如：對特定技術部門的空氣潔凈度要求，不應采用ISO/TC 209進行處理。
-這些標準應具有目標性：應實現的要求須清楚明確，但在完成目標方面，即所采取的技術措施，
-應保證具有最大程度的自由度。
應鼓勵和促進且決不能阻礙進步。
-這些標準應有助于減少技術貿易限制并促進各國之間的了解，既不能對某些國家實行特權，也不
能對其采取歧視態度。

在這些標準化項目的工作會議上，再三聲明了遵循主導意見一致的原則對于技術標準化的重要性。這一原則要求，做出各項決定時不采用在工作組內大多數人投票表決的方式，所有技術問題必須在全體一致同意的基礎上解決。實際上，這就意味著，對于出現不同意見的問題，或者通過討論并最終達成協議的辦法解決，或者不納入標準化工作的范圍。

再次地，無論何時將言過其實的、不恰當的、或為了自身利益而提出的規定從標準化工作中排斥出去，都證實了這一原則是有效的篩選措施。當某些國家的或具有權威影響的規程與規定表現為起阻礙作用、并非先進時，ISO/TC 209就積極地做出必要的非常規舉措。其中一個例子是關于氣流要求和潔凈室隔離的問題。
相反，未根據意見一致原則制定出的導則以及反映個別經驗或個別專業人員評論的條款內容，都不包括在規定中。

1.3 DIN EN ISO 14644和DIN EN ISO 14698標準族

繼ISO/TC 209之后，又出現了兩個標準族，即用于一般潔凈室工程的DIN EN ISO 14644系列和用于
生物污染風險控制的DIN EN ISO 14698系列。
這些工作文件的現狀在下文將做列表顯示。
上文已對ISO或DIN EN ISO標準頒布工作中多個階段的批準程序做了描述。這一程序在潔凈室標準化方面意味著什么？作為ISO/DIS或EN預草案的出版物一出現，這些文件就會用作技術規程和法律合同的依據；并且體現出是最先進的。但是，已確定作為標準的出版物對于CEN成員國和非CEN成員的ISO成員卻具有不同的意義。作為EN或EN ISO標準的出版物迫使CEN成員國將其納入它們的國家標準；另外，為了完成這一工作，這些成員國不得不放棄針對同一主題的任何國家標準并停止執行此國家標準。而對于非CEN成員的ISO國家來說，情況并非如此：它們只是根據自愿將ISO標準納入其國家規范。

ISO及CEN的并行批準程序對于各個標準都具有很大意義，因為從一開始就已明確要將其納入19個國家標準。

1.3.1 ISO 14644規定的空氣潔凈度等級

第一個明確批準的EN ISO標準族潔凈室工程文件是1999年5月1日頒布的規定空氣潔凈度等級的DIN EN ISO 14644-1標準。在全體一致同意的基礎上，這一標準通過了ISO和CEN最終批準，甚至沒有一個反對票。

*狀況：2001-8

1999年7月，這一標準被編入德國規范并作為DIN EN ISO 14644-1在德國出版。表18.03以表格形式描述了ISO標準中氣懸粒子的潔凈度等級；此表可以看到，潔凈度等級對粒徑閾值為0,5μm的潔凈度（即粒子濃度）和我們熟悉的美國聯邦標準209E中的等級可相對應。

1.3.2 ISO 14644-2潔凈室一致性測試

國際標準ISO 14644中的這一部分確定了潔凈室或受控環境的測試及監控要求，以證實與ISO 14644-1的一致性。DIN EN ISO 14644-2標準（18.3）規定了潔凈室系統測試及監控的類型和頻率。潔凈室一致性認證的最低要求應具備下列潔凈室參數：

- 確定空氣中粒子的潔凈度等級；
- 證實工作間之間的壓差；
- 風速（在低紊流位移流的情況下）或空氣體積流量（在紊流混合流的情況下）。

為了滿足GMP要求，制藥行業各工廠必須對懸浮微粒過濾器進行定期的整體性試驗，并在各工作間處于紊流混合氣流的情況下確定恢復時間。對于GMP標準，這恢復時間是為了確定從運行狀態到靜止狀態粒子濃度減小的時間間隔。這一文件的最終版本已于2001年2月作為DIN EN ISO標準頒布。

1.3.3 ISO 14644-3度量衡

關于實施實際認證和監測試驗的ISO/DIS 14644-3草案即將出臺。它按照EN ISO 14644標準系列的要求規定了共計十四項潔凈室測試任務，例如：粒子測量、懸浮空氣過濾器的現場整體性試驗和恢復時間的確定。附錄文件規定了所需測試設備的最小外形。在此綜合標準草案提交前，它目前還是委員會草案版本，作為國家準則使用，如：VDI 2083第3冊，或IEST導則。

1.3.4 ISO 14644-4 設計、施工和啟動

與以前的規則、規定相比，最近頒布的關于潔凈室系統設計、建造和啟動的DIN EN ISO 14644-4標準將規范性要求和資料性要求明確地區分開來。這種做法使人們可以將規范性要求限制到最少，而在資料性內容方面，它提供了一系列措施和儀器，但并不明確指定用戶采用其中特定的某項。關于潔凈室系統的技術要求、設計和施工，規范性要求只規定了應遵循的基本規則，因此可以通用于各種情況。根據這一原則，此標準適用于潔凈室工程所有應用領域內的各類用戶、供應商和設計者。八個綜合資料性附件所提供的技術措施僅僅是一些示例。附件中包括了用于潔凈室設計的極為有用的改進方案：即一套用戶和設計者/供應商應認可的系統性措施。此表還提供了一個核對清單，其中包括十三部分、共計一百五十一項內容。

1.3.5 ISO 14644-5 潔凈室的運行

ISO 14644-5草案的內容包括潔凈室及相關受控環境的運行及維護的基本要求等。無論潔凈室應用情況如何，其設計、施工和運行均應執行這些要求。這一標準并未對潔凈度等級做出限制要求，也沒有規定為了達到限制閾值應采用的方法或儀器。此標準描述了潔凈室的常規運行，并為制定潔凈室各領域的運行指導提供了框架。

與此標準中的所有部分一樣，規范性部分描述了一般基本有效規定，而資料性內容則列舉了一些與基本要求的實施有關的應用。DIN EN ISO 14644-5草案已于2001年7月頒布。

1.3.6 ISO 14644-6 術語、定義和單位

第六工作組（ISO/TC 209/WG 6）負責統一和協調ISO/TC 209內部使用的和國際上通用的術語、定義和單位。撌跤飻是所有國際標準化項目中一項重要而極其關鍵的部分，它對于關鍵用詞的詞義透明度和易于理解性是非常必要的。第六工作組已成為一個ISO/TC 209內所有工作組的持續性服務機構，它對工作文件中所使用的語言和術語進行監控，并提供用于所有文件的經過整理的定義解釋。

ISO/CD 14644-6將作為這一標準系列的最后一份文件頒布，因為它的內容包括ISO 14644和ISO 14698各部分中的術語及定義。負責摲腫游廴緮的ISO/TC 209第八工作組成立于1998年，是從第六工作組中分離出來的一個新工作組。ISO/TC 209最近決定，在頒布ISO 14644第1至7部分和ISO 14698第1、2部分的標準草案、最終國際草案或國際標準后，將頒布ISO/DIS 14644-6。

1.3.7 ISO 14644-7受控環境的隔離設施

撌蕓鼗肪車母衾肷枋?這一主題第一次突破了CEN/TC 243所定義的工作范圍。1994年年底，第七工作組（ISO/TC 209/WG 7）在美國的資助下成立了（ANSI的IEST，見表18.6）。這個工作組的工作內容包括對不同于ISO 14644-4和14644-5潔凈室應用中受控環境隔離設施的設計、施工、測試及驗收的實施要求做出規定。受控環境的隔離設施包括開敞式和封閉式系統。

鑒于這項技術對于整個潔凈室環境所產生的巨大影響，也由于這類標準缺乏撌凳┭?鍞，這一標準能對工藝設備做出一個完全理想的描述是非常重要的，因為這是便于確定在受控環境中設置各種隔離設施的先決條件。DIN EN ISO 14644-7已于2001年2月頒布。

1.3.8 ISO 14644-8 分子污染

與受控環境的隔離設施相似，分子污染（見第10章）這一主題也是對以前工作安排的擴展。ISO/TC 209第八工作組的工作涉及一些分項任務，如：以特定的污染指標形式來定義潔凈室及相關受控環境的有關術語、測量類別和潔凈室及相關受控環境在特殊污染極限的定量分級：確定測量辦法；描述潔凈度等級測定方法；建立用戶、供應商和設計方名單，等等。對于目前的先進技術，我們的目標是確定概念性技術要求的方法，這樣才能促進潔凈室工程中某個急需被賦予新定義的領域的發展，同時又不排除進一步的發展和新的應用。

1.3.9 ISO 14698-1至14698-3生物污染控制

目前，關于"生物污染"這一主題，DIN EN ISO 14698系列包括三個草案：
第一部分（E DIN EN ISO 14698-1）是關于一般系統在生物污染評價與控制方面的原則和方法。
第二部分（E DIN EN ISO 14698-2）規定了微生物數據評價的基礎與方法要求，并對生物污染數據做出解釋。
第三部分（E DIN EN ISO 14698-3）描述了消除某種生物污染的有效方法，如：清洗、清潔、消毒等。它將作為一份技術報告而非標準頒布。
ISO/TC 209第二工作組現在正在整理第一、二部分，然后將其編制出最終國際草案（FDIS）進行投票表決。

1.4 潔凈室和GDP導則概念

鑒于上文所述潔凈室工程的發展，各種國家級標準和導則委員會都對潔凈室工程的各個分項工程進行了研究。各主題之間相似的程度有多大與它們所涉及的內容極其有關，因此必須了解地區性的、國家的或國際的標準所依據的大量規程與規定。除此之外，還有個別像GMP這樣用于制藥行業的規范并未涉及實際應用須遵循的規程，或只提供了不夠充分的說明。用戶必須憑借其它規范制定出應采用的方法和運行要求。

在較早時期編制的有關潔凈室工程的IEST綱要綜合地概述了有關的規程與規定。下表列出了某些特殊潔凈室工程問題應遵循的導則以及關于潔凈設施設計、施工和運行的ISO/TC 209標準和標準草案的總體情況。表中還按照不同的主題列出了其它一些國家的/國際的導則。

1.4.1國家級潔凈室規程與規定

作為國家級潔凈室規程與規定的范例，下列章節描述了德國工程師協會（VDI）編制的VDI 2083導則和美國環境科學與技術學會（IEST）頒布的導則。

1.4.1.1 VDI 2083

現行版本的VDI 2083"潔凈室工程"導則的編制工作開始于八十年代。當時的潔凈室工程領域就已經不只限于對空氣污染這一項因素的控制，人們已經認識到還要控制其它一些污染因素，并將這項工程擴展到其它主題，如：人、表面、超凈介質和供給系統、質量保證、以及安全與環境方面。

負責制定VDI 2083導則的工作組，從一開始就參與了ISO/TC 209的國際標準化工作。他們為與國際標準化結合而準備了自己的常規工作素材，并對所呈交的草案提出了意見。

德國潔凈室工程委員會"Gemeinschaftsarbitsausschuss Reinraumtechnik"（在DIN和VDI內的GAA-RR）通過"Spiegelausschuss ISO/TC 209和CEN/TC 243"德國委員會協調這一系列活動。與此同時，已經決定繼續VDI導則的編制工作。繼續VDI 2083編制工作的目的是將兩個導則協調起來、關注那些按照國際標準沒有解決或尚未解決的主題、并為國際標準的修訂工作準備輔助材料

1.4.1.2 IEST導則

正如上文所述的VDI 2083導則，環境與科學技術學會（IEST）的撏萍齟朧?是為了以一種綜合的、但卻中立的方式滿足潔凈室運行的需要。這套文件值得引起全球制藥、醫藥和生物技術產品的制造商與供應商的特別關注，因為美國制藥與生物技術的主管機構食品藥物管理局（FDA）在貫徹他們的潔凈室要求時主要依據IEST的撏萍齟朧?。他們積極參與了這一導則中的部分工作。

下表提供了IEST頒布的部分潔凈室工程方面的文件清單。

1.4.2關于某些特殊內容的注意事項

表18.5中第1項列出了對潔凈室級別的規定。在美國，自從由于ISO 14644-1的頒布有人提出取消美國聯邦標準209的要求以來，DIN EN ISO 14644-1即被列為權威性規定。DIN EN ISO 14644-1、美國聯邦標準209和VDI 2083-1都說明了可用于所有應用領域的潔凈室等級的劃分。其它等級還包括GMP等級，即：用于制藥領域的專用措施。在USP24內部，無須規定特殊潔凈室的級別，因為衛生工程的制藥專用等級已歸入美國聯邦標準209E的潔凈室級別范圍。

盡管存在這樣的差異，潔凈室與GMP規定之間的可比性總體上是很好的。EC導則僅僅是個例外。

在制定EC導則時，要求每個潔凈室級別必須具備多種詳細技術要求，其它導則在工藝要求方面則擁有更大的余地。當EC導則在對"層流區"風速仍做出低誤差的規定（工作層為0.45米/秒±20%）時，而其它新近提出的規定如DIN EN ISO 14644-1，越來越對技術范圍加以不恰當限制的要求加以控制。作為EC導則的一個基本部分，在特定制造領域內潔凈室級別的劃分，比USP24中規定得較為寬松、在ISO 13408-1中對細節規定得較少、并且在DIN EN ISO 14644-4中僅作為應用范例出現。ISO 標準的一個特點是竭盡全力區分出基本規定（規定性要求）與較不重要的規定（資料性內容）。這給用戶帶來的好處是，某項先進的技術并未被詳細地限定。因此，設計者在采用先進技術和考慮特定工藝時會擁有更多的自由度。

1.4.2.1度量衡與品質認證

內裝粒子過濾器的泄漏試驗

ISO/CD 14644-3 委員會草案的核心部分是對內裝過濾器泄漏試驗的先進技術要求。FDA關于無菌生產的舊規定明顯區別于最近頒布的ISO/CD 14644-3。FDA導則依據了部分摘自八十年代就已取消的美國聯邦標準209B的要求。這些要求主要是針對采用氣溶膠光度計進行的泄漏試驗，并未肯定制造商所做的過濾器性能測定與安裝完畢后的泄漏試驗之間存在的差異。制造商所做的過濾器試驗須符合DIN EN 1822-1的要求。只有在ISO/CD 14644-3委員會草案中，不同之處是對VDI 2083第3冊（18.5）已確立概念的延續使用。此外，它避開與特定裝置相關的要求而闡述了局部穿透試驗的要求。這些要求始終遠遠低于制造商所做的過濾器性能測試結果。還有更多最近頌布的規定主要是關于采用粒子計數器進行泄漏試驗的優點，即具有更高的靈敏度和較低的氣溶膠負擔。不幸的是，過時的FDA概念或已被取消的美國聯邦標準209B就在最近再次被編入IEST-RP-CC034.1，這是一種與ISO/CD 14644-3委員會草案相矛盾的做法，它非常容易造成某種混亂。

風速

低紊流位移流的風速也會造成很大差異。EC導則要求工作層的風速為0.45米/秒，這一要求始終是不現實的，因為你面對的不是一個沒有固定設備的自由工作區，而是在一個潔凈廠房內已安裝了設備的生產工藝區。VDI 2083的第3冊導則為驗證平均速度規定了一個距過濾器300毫米遠的測量區，這一要求就與實際情況非常接近了。新的DIN EN ISO 14644-1標準對與空氣潔凈度等級有關系的風速甚至沒有作出閾值限定。實踐經驗已經表明，任何速度閾值都不適于說明與氣流有關的保護效應。

1.4.2.2 潔凈室的隔離