回顧性數(shù)據(jù)為臨床提供支持、推出標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，上市后臨床、技術(shù)黑箱、產(chǎn)品重大變更申報(bào)、中美審批差別，中國新一代醫(yī)療AI產(chǎn)品審批道阻且長。令人高興的是，標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫正在建立，標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集（眼底部分）用時(shí)3個(gè)月就已經(jīng)建設(shè)完成，部分企業(yè)很快將拿到中檢院出具的注冊檢驗(yàn)結(jié)果。肺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫也已經(jīng)啟動。

進(jìn)入2018年，醫(yī)療人工智能行業(yè)的發(fā)展速度依舊迅猛。在第一季度，匯醫(yī)慧影、推想科技、深睿醫(yī)療、Airdoc、視見醫(yī)療等企業(yè)都宣布完成了新一輪的融資，金額幾乎都在億元級別。聯(lián)影也發(fā)布了自己的開放的智能AI平臺，全面滲透醫(yī)療AI領(lǐng)域。

據(jù)了解，雖然行業(yè)發(fā)展迅猛，但是有個(gè)問題一直制約著行業(yè)的發(fā)展，那就是國內(nèi)還沒有一家公司的新一代醫(yī)療AI產(chǎn)品獲得醫(yī)療器械注冊證。這一方面是由于醫(yī)療AI作為一種全新的產(chǎn)品，擁有一定的智能，但是之前并無審批此類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫。另一方面，國內(nèi)醫(yī)療AI企業(yè)的產(chǎn)品還在打磨階段，醫(yī)療是一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男袠I(yè)，事關(guān)民眾安全。

值得說明的是，之前拿了認(rèn)證的產(chǎn)品大多是基于之前CAD產(chǎn)品審批方式獲得的，與最近流行的新一代醫(yī)療AI產(chǎn)品有些不同（本文探討新一代醫(yī)療人工智能產(chǎn)品）。

沒有認(rèn)證就沒有市場準(zhǔn)入資質(zhì)，雖然各個(gè)創(chuàng)業(yè)公司有自己合理合法的營收渠道和高額的融資，但是AI公司數(shù)據(jù)、人才、算力、運(yùn)營成本昂貴，如果以醫(yī)療AI產(chǎn)品為主營業(yè)務(wù)的公司遲遲拿不到市場準(zhǔn)入資質(zhì)，那公司的長遠(yuǎn)發(fā)展必將面臨挑戰(zhàn)。

利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)研發(fā)的醫(yī)療AI產(chǎn)品為何拿不到認(rèn)證，問題出在哪里，獲得認(rèn)證還需要解決那些問題，各家醫(yī)療AI公司，監(jiān)管部門等機(jī)構(gòu)做了哪些準(zhǔn)備，中美的審批有何區(qū)別。動脈網(wǎng)試著去解開這些謎題。

1、中國為什么不能像美國那樣發(fā)放認(rèn)證

2018年4月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)通過了IDx公司研發(fā)的首個(gè)應(yīng)用于一線醫(yī)療的自主式人工智能診斷設(shè)備——IDx-DR 的軟件程序，它可以在無專業(yè)醫(yī)生參與的情況下，通過查看視網(wǎng)膜照片對糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)行診斷。

動脈網(wǎng)了解到，這個(gè)看似簡單的診斷，IDx 卻整整走了21年。IDx 是一家專注于開發(fā)臨床自主診斷算法的公司，單就和 FDA 在如何評估系統(tǒng)并確保其準(zhǔn)確性和安全性方面的溝通，IDx就花了7年。

西門子醫(yī)學(xué)影像分析首席專家周少華博士曾向記者介紹，美國的監(jiān)管體系是這樣的。

FDA分三類監(jiān)管醫(yī)療設(shè)備，其根據(jù)是設(shè)備的可能使用及其給病人帶來的風(fēng)險(xiǎn)。第一類class I是低風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備如醫(yī)用手套；第二類class II是中等風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備如CT機(jī)；第三類class III是最高風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備如支架。

Al影像系統(tǒng)有兩種：computer-aided detection （CADe） 和 computer-assisted diagnostic （CADx） 。CADe 用于檢測不正常狀況abnormalities，而CADx評估疾病的存在與否，如疾病的嚴(yán)重性、分類或預(yù)測。

FDA 對于監(jiān)管CADe軟件有很多經(jīng)驗(yàn)，并提供510（k） 的指示標(biāo)準(zhǔn)，如何做臨床表現(xiàn)評價(jià)。但是，F(xiàn)DA歷來把CADx系統(tǒng)作為class III。

（510（k）文件是向FDA遞交的上市前申請文件，目的是證明申請上市的器械與不受上市前批準(zhǔn)（PMA）影響的合法上市器械同樣安全有效，即為等價(jià)器械（substantially equivalent）。申請者必須把申請上市的器械與現(xiàn)在美國市場上一種或多種相似器械對比，得出并且支持等價(jià)器械的結(jié)論。）

但是據(jù)了解目前獲得FDA審批的醫(yī)療AI 產(chǎn)品多是走的class II。也就是說通過降低門檻來過審批。而中國從目前的情形來看是將新一代醫(yī)療AI定位為三類醫(yī)療器械，所以審批上會有不同。

2、建議各家公司考慮認(rèn)證三類醫(yī)療器械

匯醫(yī)慧影聯(lián)合創(chuàng)始人郭娜表示，美國近期批復(fù)的幾款A(yù)I產(chǎn)品全都是走的ClassII的認(rèn)證流程，通過跟傳統(tǒng)CDSS（臨床決策支持系統(tǒng)）做等同對比證明安全有效性。中國藥監(jiān)局的法規(guī)相對來說更嚴(yán)格，對臨床評價(jià)的路徑控制非常嚴(yán)格，按目前法規(guī)，基本上國內(nèi)的AI產(chǎn)品都得走臨床試驗(yàn)這條評價(jià)路徑，耗時(shí)會比較長。目前藥監(jiān)局沒有發(fā)出這種降低審批標(biāo)準(zhǔn)的信號，按新的分類目錄，直接給出診斷治療建議的輔助決策軟件都屬于三類，如果僅僅給出量化數(shù)值，像骨密度，那就是按二類醫(yī)療器械來管理，市場上大部分的AI產(chǎn)品都屬于三類。

雅森科技告訴動脈網(wǎng)，雖然經(jīng)過近兩年的工作已取得了二類證，其仍在根據(jù)最新規(guī)定的變化在籌備三類證的許可。2017年9月4日，CFDA發(fā)布的新版《醫(yī)療器械分類目錄》醫(yī)用軟件中包含的輔助診斷，主要是針對之前已經(jīng)出現(xiàn)的輔助診斷產(chǎn)品，比如CAD系統(tǒng)等。但這類并不包含自動診斷系統(tǒng)，對最近流行起來的人工智能軟件產(chǎn)品的界定并不完善。

這個(gè)分類目錄是相關(guān)部門根據(jù)之前輔助診斷類產(chǎn)品的分類、審批、發(fā)證的經(jīng)驗(yàn)和問題重新制定的。而對于新一代醫(yī)療人工智能產(chǎn)品，之前并沒有先例可尋。現(xiàn)階段雖然有人工智能公司申報(bào)藥監(jiān)局認(rèn)證，但是目前還沒有一家公司拿到三類醫(yī)療器械。

動脈網(wǎng)從各家公司了解到，目前雅森、匯醫(yī)慧影、推想、深睿、Airdoc、依圖醫(yī)療等幾個(gè)大公司都在積極進(jìn)行三類醫(yī)療器械的申報(bào)。依圖醫(yī)療表示，他們的全產(chǎn)品矩陣都在做三類認(rèn)證。另外，Airdoc送檢了中國第一臺裝載待檢人工智能AI軟件的服務(wù)器。

3、用于審批的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫正在逐步建立

醫(yī)療人工智能產(chǎn)品沒有獲得審批的一部分原因是用于審批的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫還在建設(shè)中。

由于各個(gè)地區(qū)、醫(yī)院的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)并不同。一家公司在北京兩家大醫(yī)院做的臨床實(shí)驗(yàn)即使完美，但是并不代表產(chǎn)品可以在某縣級醫(yī)院中使用，甚至由于過擬合的現(xiàn)象，導(dǎo)致在其他醫(yī)院無法使用。而如何驗(yàn)證醫(yī)療AI產(chǎn)品的魯棒性（普遍適應(yīng)性），建立標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫是現(xiàn)階段監(jiān)管部門正在做的事情。

目前的標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)是按照病種進(jìn)行的。據(jù)中檢院官方微信發(fā)布的信息顯示，2018年3月26日，標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集（眼底部分）建設(shè)完成。肺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫建設(shè)方案也已經(jīng)定稿，近期就可以建設(shè)完成。

動脈網(wǎng)與企業(yè)交流和統(tǒng)計(jì)了解到，目前行業(yè)內(nèi)有9家公司參與了標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。以肺影像為例，肺結(jié)節(jié)圖像數(shù)據(jù)采集將不少于5家醫(yī)院，每家企業(yè)2000張，圖像采集設(shè)備統(tǒng)一為GE，西門子等大廠商符合DICOM3.0協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)圖像，必須取得倫理委員會許可使用。采取二輪背對背主治醫(yī)師標(biāo)定方式。預(yù)計(jì)圖像數(shù)量超過1萬例。

某從事眼底糖網(wǎng)病研究，并參與中檢院眼底數(shù)據(jù)庫建設(shè)的醫(yī)療AI公司告訴動脈網(wǎng)，他們很快將拿到中檢院出具的注冊檢驗(yàn)結(jié)果。

參與標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)的第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科主任劉士遠(yuǎn)介紹，標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)為了保證公平性，使建立的數(shù)據(jù)庫能夠得到大多數(shù)企業(yè)和機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，在建設(shè)過程中會遵循以下三個(gè)原則：

第一是廣泛性，數(shù)據(jù)要來自全國各地不同的醫(yī)院，不能只局限于北上廣深這些大城市的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

第二是兼容性，以肺部圖像為例，目前建立標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫的時(shí)候會考慮不同層厚的CT圖像，有5毫米圖像，也有1-2毫米圖像，甚至亞毫米圖像。

第三是醫(yī)學(xué)圖像的標(biāo)記要標(biāo)準(zhǔn)化。劉士遠(yuǎn)教授表示，搜集一定數(shù)量的圖像并不難，難的是為數(shù)據(jù)打標(biāo)簽。從事標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫標(biāo)注的醫(yī)生都是從做過醫(yī)療AI研究的醫(yī)生中招募。招募以后按照標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)注方案對醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，然后再去標(biāo)注。最終形成沒有公司痕跡、沒有機(jī)器痕跡的標(biāo)準(zhǔn)檢測數(shù)據(jù)庫。

4、重新定義重大變更來解決快速迭代問題

醫(yī)療AI產(chǎn)品面臨一個(gè)情況，就是產(chǎn)品性能，算法模型，應(yīng)用界面都會快速更新，這種情況下，傳統(tǒng)增項(xiàng)或者升級審批，顯然無法滿足行業(yè)的發(fā)展需要。

如果新的認(rèn)證規(guī)則沒有出現(xiàn)，按照傳統(tǒng)的審批流程，醫(yī)療影像AI產(chǎn)品迭代周期是3-5天，企業(yè)每周都要去政府機(jī)構(gòu)報(bào)備，企業(yè)和政府都會受不了。這種情況下難免會出現(xiàn)“偷懶”現(xiàn)象，企業(yè)雖然在不斷的更新系統(tǒng)，但是不按照正規(guī)程序報(bào)備，這是行業(yè)不愿意看到的現(xiàn)象。

華光創(chuàng)新（北京）技術(shù)服務(wù)有限公司副總經(jīng)理索娜告訴動脈網(wǎng)，當(dāng)前的審批技術(shù)指導(dǎo)原則給出了一個(gè)明確的版本命名的舉例。一般命名為S、Y、Z、B四個(gè)代碼，S指重大增強(qiáng)，Y指輕微增強(qiáng)，Z指糾正更新和構(gòu)建，B指輕微的缺陷修補(bǔ)。如果是S、Y、Z發(fā)生變化，需要注冊的變更，如果是B發(fā)生變更，這是不需要修補(bǔ)的。企業(yè)可以依照這樣的規(guī)則，命名自己的表更，來適應(yīng)法規(guī)的要求，從而不被頻繁的變更所累。

我們認(rèn)為，這個(gè)問題的核心是重大變更的定義。我們沿用重大變更需要報(bào)備的傳統(tǒng)，但是把重大變更做一下規(guī)范。

第一，數(shù)據(jù)庫的變更。如果產(chǎn)品的數(shù)據(jù)庫出現(xiàn)10%-20%（具體規(guī)范沒有出來以前這個(gè)數(shù)字尚不確定）的變更，那么研究結(jié)果出來以后，企業(yè)可以去相關(guān)部門報(bào)備，提出變更需求；

第二，算法的變更。如果算法框架變化，那就可以提出變更請求。目前很多企業(yè)的算法都是基于開源的算法進(jìn)行優(yōu)化升級得到的，為了做好本地化也包含有一些前處理軟件等周邊系統(tǒng)。由于算法的變更很難量化，目前這一條還在商討之中。

5、人工智能的技術(shù)黑箱問題有待進(jìn)一步商榷

經(jīng)常在一些場合聽到，深度學(xué)習(xí)技術(shù)存在黑箱的嫌疑，輸入與輸出結(jié)果之間原因無法解釋，而按照科學(xué)論證的觀念，存在技術(shù)黑箱的話在認(rèn)證過程中會相對困難一些。

目前國內(nèi)很多公司用的是國際上開源的技術(shù)，國內(nèi)一些優(yōu)秀的人工智能公司是可以解釋其中的一些原理，一共用了多少層，每層在做什么。但是相當(dāng)一部分公司還不具備這樣的能力，這也可以從側(cè)面看到同行之間的一些差距。

索娜表示，沒有建立審查指導(dǎo)原則的產(chǎn)品主要依靠主審人員個(gè)人的知識和監(jiān)管部門組成的專家委員會的經(jīng)驗(yàn)知識對產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審評，主要審查產(chǎn)品安全性和可靠性。

我們認(rèn)為，審批部門并不一定要特別在意這個(gè)問題，但是企業(yè)要做好回答的準(zhǔn)備。對于傳統(tǒng)的軟件系統(tǒng)，質(zhì)監(jiān)部門也沒有要求必須把每一步都要講清楚，質(zhì)檢部門優(yōu)先考慮的是安全和有效。質(zhì)檢部門摸清技術(shù)原理是為了確定黑盒測試的方案，所以企業(yè)要知道如何回答相關(guān)問題。

6、除了標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫外，還需要注意的幾個(gè)問題

是否可以考慮先上市后臨床

目前大多數(shù)醫(yī)療人工智能公司的發(fā)展都卡在了審批這個(gè)地方。醫(yī)療軟件注冊審批的流程大概是這樣的：

從這個(gè)流程圖，我們可以看到，在獲得藥監(jiān)局認(rèn)證之前，要先獲得體系認(rèn)證，體系認(rèn)證需要3-6個(gè)月。三類醫(yī)療器械認(rèn)證需要2-3年，在審批之前要等到標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的建立，數(shù)據(jù)庫的建立需要一定的周期。

以糖網(wǎng)為例，2017年12月24日，中檢院官方微信公眾號公布關(guān)于召開AI標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集（眼底部分）建設(shè)會議通知，2018年3月26日，中檢院官方微信公眾號公布，標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集（眼底部分）建設(shè)完成，一個(gè)病種共花費(fèi)了3個(gè)月的時(shí)間。從中檢院的官微發(fā)布的信息推測，他們是按照病種進(jìn)行來建立數(shù)據(jù)庫，與 FDA 在如何評估系統(tǒng)并確保其準(zhǔn)確性和安全性方面的溝通，IDx就花了7年時(shí)間相比，審批部門的速度已經(jīng)非常快了（中間還有一個(gè)春節(jié)）。

但是每個(gè)公司涉及的病種一般在10個(gè)左右，算上臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)間，審批的過程在3-4年的時(shí)間。這個(gè)過程是由于醫(yī)療和AI本身的嚴(yán)謹(jǐn)、安全性質(zhì)決定的，這是審批機(jī)構(gòu)和企業(yè)無法改變的現(xiàn)實(shí)。可是又有多少企業(yè)可以等待這么長時(shí)間呢？我們是否可以考慮一種新的市場準(zhǔn)入方式？

為了企業(yè)和行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，在保證安全性和穩(wěn)定性的前提下，是否可以學(xué)習(xí)藥企走先上市后臨床審批的方式，讓行業(yè)先發(fā)展起來。

（廣義上講，藥物上市后所開展的所有臨床研究均稱為上市后研究，狹義講，上市后臨床研究是由生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或社會團(tuán)體自行組織與藥品有關(guān)的應(yīng)用研究。）

回顧性數(shù)據(jù)為臨床提供支持

動脈網(wǎng)了解到，根據(jù)數(shù)據(jù)收集方式，我們可以將臨床研究分為前瞻性數(shù)據(jù)收集的研究和回顧性數(shù)據(jù)收集研究。所謂前瞻性數(shù)據(jù)收集的研究就是指預(yù)先制定研究方案，并且根據(jù)研究方案收集未來的數(shù)據(jù)。回顧性數(shù)據(jù)收集的研究則是指制定研究方案后，回顧性地收集過去的數(shù)據(jù)。換而言之，二者的區(qū)別主要在于到底手機(jī)的是將來的數(shù)據(jù)還是過去的數(shù)據(jù)。前瞻性數(shù)據(jù)收集研究的優(yōu)點(diǎn)是能較好地控制的數(shù)據(jù)質(zhì)量，研究的說服力強(qiáng)，缺點(diǎn)是研究產(chǎn)出周期較長，花費(fèi)較高；回顧性數(shù)據(jù)收集研究的優(yōu)點(diǎn)是研究產(chǎn)出周期短，且花費(fèi)極低。

目前，我們走的是前瞻性研究，為了鼓勵(lì)行業(yè)發(fā)展，當(dāng)一些產(chǎn)品比如眼底、肺結(jié)節(jié)醫(yī)療AI產(chǎn)品獲批后，其他產(chǎn)品采用回顧性研究，為臨床提供支持，減少企業(yè)在臨床審批過程中的時(shí)間和費(fèi)用。

企業(yè)要多與監(jiān)管部門溝通

醫(yī)療人工智能智能行業(yè)是一個(gè)新興行業(yè)，很多規(guī)范沒有形成不可避免，很多企業(yè)也才剛剛成立2-3年的時(shí)間，大家也不必急功近利，醫(yī)療本就是一個(gè)慢行業(yè)，企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都要慢慢熟悉行業(yè)規(guī)則，這畢竟是前無古人的行業(yè)。

在這個(gè)過程中，企業(yè)要積極與質(zhì)控部門聯(lián)系，雙方要深入溝通，互相了解需求，盡快做出成熟的方案，以便行政部門做決策。