20世紀70年代，首次通過色譜法對呼吸進行分析，證明了呼出氣中存在有機物質。從那時起，在呼吸中已經發現了3000多種揮發性有機成分（VOC），這些成分可以在醫療應用中被探索研究。然而，除了測量酒精含量的呼吸分析儀之外，只有少數傳感設備達到了高技術成熟度水平，診斷應用也僅限于色譜實驗室測試。材料科學、合成生物學和工程學的進步，以及對從呼出氣中診斷傳染病的興趣增加，最近推動了呼氣分析的普及。

據麥姆斯咨詢報道，近日，德國弗賴堡大學（University of Freiburg）的研究人員在Nature Reviews Bioengineering上發表了一篇題為“Wearable breath analysis”的文章，重點介紹了用于呼吸分析的可穿戴設備在廣泛臨床應用中的里程碑和面臨的挑戰。

作為診斷工具的呼吸分析

呼吸分析可以被廣義地解釋為兩步過程：驗證診斷性呼吸標志物的存在，并建立其檢測方法。在所謂的“呼吸紋（breath prints）”中，已經通過臨床試驗確定了與某些疾病或代謝活動相關的特定VOC。因此，呼吸分析可以用作非侵入性的定性診斷工具。與其他非侵入式采樣方法相比，呼吸采樣具有獨特的優勢，因為分析物從血液傳輸到肺部繞過了復雜的傳輸機制。

可穿戴呼吸傳感器

從基于實驗室的測量技術向可穿戴生物傳感器的過渡對于加速呼吸分析的轉化是必要的。口罩形式的可穿戴設備可以通過電化學傳感檢測過氧化氫（幾種呼吸道疾病的生物標志物，如哮喘、慢性阻塞性肺病和癌癥），并通過集成自供電的壓力傳感器監測呼吸狀況（如呼吸率、咳嗽和屏氣）。新冠病毒肺炎（COVID-19）大流行進一步將呼吸分析帶到一線，作為從含病毒氣溶膠中檢測通過空氣傳播的傳染病的方法。例如，帶有凍干CRISPR傳感器的口罩可以使用傳統的橫向流分析檢測新冠病毒（SARS-CoV-2）的核酸；光學嗅探器（比色傳感器陣列）可以通過利用顏色模式與患者醫療報告之間的關系，以及實時聚合酶鏈反應（RT-PCR）結果，對COVID-19的嚴重程度進行半定量分析（從非常輕微到嚴重）。

為了發揮可穿戴呼吸分析的臨床潛力，需要解決幾個挑戰。

靈敏度

目前已鑒定出多種呼吸分析物（約3500種），包括非生理產生的外源性標志物；然而，根據年齡、飲食、吸煙和藥物以及呼氣流速的不同，它們在呼吸中的濃度通常非常低（比在血液中的濃度低1000-10000倍）。因此，可穿戴呼吸分析儀的靈敏度必須很高，以便能夠檢測呼吸分析物。無論是在可穿戴設備上還是在源頭（如肺部和/或呼吸道），都需要將目標分子集中起來。

在可穿戴設備中，呼吸分析物可以在微流控系統中進行分離，作為預集中步驟（例如μ-氣相色譜）。此外，傳感元件可以通過基于合成生物學的生物測定（如基于CRISPR–Cas的系統、微生物酶和蛋白質）來提高靈敏度，或者可以構建納米結構來增加有效傳感面積。目標分子也可以通過刺激代謝活動在源頭進行集中；或者，外源性生物標志物可以通過利用與某種疾病（如肺癌）相關的代謝活動或通過應用工程化的活生物體實現在源頭處表達。分析物的反應活性也可以通過化學預處理或通過形成分析物-納米顆粒綴合物來提高。

選擇性

為了測量具有相似化學和/或物理特性的物質混合物中的特定分析物，可以采用不相容的設計方法。在自上而下的方法中，使用傳感器陣列來提高選擇性。這種傳感單元需要具有魯棒性，并且應用一系列化學相互作用來捕獲潛在信息化合物的不同組合。結果的解釋依賴于測量的相似性或差異性。因此，必須在模式提取模型的幫助下編譯和處理大量數據，以將生理狀態與感官指紋相關聯。然而，相同的傳感器子集可以被不同的分析物組合激發，這使得難以將模式與特定條件相關聯。這種困境可以通過平衡感官問題、硬件和模型架構之間的復雜性來克服。呼吸具有豐富的分析物化學成分，并且分析物相關子集的先驗預測仍然具有挑戰性。因此，多陣列傳感技術應該足夠復雜，以響應成分的變化。唯一已知的反映這種復雜性的傳感單元是嗅覺感受器，它可以集成到可穿戴呼吸分析儀的生物混合傳感器中。此外，數據必須用類似復雜性的黑匣子模型處理，例如深度學習方法，其只能用大量數據進行訓練。

采樣

呼吸成分受樣本采集方法的強烈影響，這種方法尚未標準化。分析物的相對比率隨著呼吸部分（末潮呼吸）、呼吸模式、樣本污染（例如唾液）、樣本采集模式（在線連續或離線離散）和樣本相態[蒸汽（氣態）或冷凝物]的選擇而變化。因此，端到端可穿戴設計研究應選擇一種允許連續獲取生理狀態的樣本采集策略。例如，一次性口罩可以集成采樣、樣品制備（如果需要）和傳感模塊。或者，可以采用鼻下或鼻內貼片，或安裝在呼吸道上的植入物（可能使用乳酸或葡萄糖等代謝產物自供電）。傳感器集成的霧化裝置可以實現閉環給藥，用于治療疾病。

用于呼吸采樣和分析的可穿戴設備

倫理考量

與可穿戴呼吸分析相關的倫理考量包括患者數據收集、患者安全、義務、法律責任、用戶合規性、可訪問性和公平性，這些都需要在可穿戴呼吸傳感器的設計和臨床應用中加以考慮。患者安全和義務是治療應用中可穿戴設備的特別關注點。法律責任源于將患者數據整合到數據管道中，以及模型和訓練數據庫選擇中的錯誤或偏差，這反過來決定了可穿戴設備的輸出對最終診斷判斷的貢獻。此外，考慮到編程語言、數據庫和某些疾病的醫學線索，設備的誤用和軟件更新的缺乏，會導致責任問題。

通過解決面臨的技術和倫理挑戰，可穿戴呼吸分析可以成為分布式預防性醫療監測的補充工具，并改變我們對診斷學的理解。

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