含有微針的微型機器人具有經粘膜給藥和可控藥物釋放的能力，為胃腸道給藥提供了一種很有前途的途徑。然而，目前仍存在許多挑戰，如復雜的控制模式、缺乏運動和粘附行為的理論、蠕動和液體流動導致的失敗以及腸梗阻的風險。在此，廈門大學任磊教授/王苗助理教授和廈門大學附屬中山醫院蔡順天副主任醫師設計了一種無栓微針機器人，用于特定的結腸給藥，可以免除控制系統，實現快速自我定向和粘附粘膜，對抗生理蠕動，并降低梗阻風險。此外，微針和機器人之間的可分離層可以在6 min的時間內降解，這確保了在流體流動引起的20 mN的小排泄力下安全排出。體內實驗也證明了該機器人的有效性和可行性。這些機器人可以作為一個通用的平臺來治療慢性炎癥和結腸癌等疾病，以減少侵入性手術干預和患者的痛苦。

含微針的機器人設計

該研究構建了一個毫秒的自導向微針，其中包含機器人，用于結腸給藥。含微針的機器人的應用機理如圖1所示。將含有微針的機器人以隨機的角度放入結腸，由于機器人的重心較低可以快速自我定向垂直于粘膜。微針陣列在機器人重力和結腸蠕動力的合力作用下逐漸穿透粘膜。隨著可分離層逐漸被結腸液降解，機器人從嵌入粘膜的微針陣列中分離出來，并從結腸排出。插入的微針被保留在粘膜中，以便在負載藥物緩慢溶解時釋放該藥物。

圖1 結腸給藥用快速自定向微針機器人的設計與機理

機器人的參數優化

通過優化含微針的機器人形狀和厚度，以實現快速的自我定位和抵抗外力的能力。為了研究形狀對取向時間和穩定性的影響，該研究設計了半球、球形和橢球形三種形狀（圖2A）。由于機器人的初始角度影響它們的自我定位時間，因此分別以90°和180°的初始角度研究了這三種形狀的機器人（圖2B），這些自我定位時間如圖2B（IV）所示，結果表明，在初始角度為90°和180°時，半球形狀的定向時間短于球形和橢球形形狀。在運動條件下，半球形狀的自我定位在幾秒鐘內就發生了（圖2C）。

通過設計分別為2 mm、3 mm和4 mm不同固體高度的機器人來研究機器人的質量分布對取向時間的影響（圖2A（III-V））。當固體高度分別為3 mm和4 mm時，自取向概率高達95%，且自取向時間略有差異（圖2D）。如圖2E所示，優化后的包含隨機初始角度的微針機器人自定向時間在0.6 s內被觀察到。

圖2 機器人的參數優化

自定向特性

由于結腸呈現充滿黏液的彈性表面，因此進一步研究了微型機器人在瓊脂糖凝膠（圖3A（I-II））和粘液（圖3B（I-II））的人工平臺上的自我定向特性。如圖3A（III）所示，隨著彈性模量的增加，取向時間有所延長。粘度為100 mPa·s的機器人不能在黏液表面實現自化，而在粘度為1.0 mPa·s時，定向時間最小。隨著斜率的增加，機器人的自定向時間減少，含微針機器人的最終狀態是微針尖端面對粘膜（圖3C（I-III））。

圖3 機器人在不同表面上的自定向性能

可拆卸層的組裝和微針陣列的參數優化

如圖4A所示，帶尖的微針陣列通過聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮（PVA/PVP）可拆卸層整齊地附著在機器人上，微針表面沒有明顯氣泡。將含有微針的機器人浸泡在PBS緩沖液中，并以100 rpm的速度在搖床上搖晃（圖4B）。3 min后的可脫離層明顯比初始時間更薄。

機器人周圍的可拆卸層約6min內完全降解，機器人最終與微針分離。因此，PVA/PVP作為可分離層，可以實現含微針機器人的快速分離。設計的幾種可降解聚合物的藥物釋放時間從10 min到30天不等（圖4C）。微針陣列完全穿透粘膜的穿透力測量出來為每根微針0.058 N（圖4D）。從H&E染色的組織圖像可以觀察到CS微針成功穿透粘膜（圖4E）。用熒光染料Cyanine5.5（Cy5.5）的粘膜共聚焦圖像顯示，微針的穿透深度可達到≈240 μm（圖4F）。

圖4 可拆卸微針機器人的設計與優化

抵抗結腸蠕動

該研究開發了一個模型來合理評估含有微針的機器人在不脫離粘膜的情況下對結腸蠕動的阻力（圖5A）。蠕動推動了包含機器人的微針向前移動，機器人與結腸壁之間的摩擦和粘附抵抗了機器人的運動（圖5B）。圖5C（I-II）顯示，當抗拉強度達到1.75 N時，包含機器人的微針就可以直接移動。結果表明，含有微針的機器人插入粘膜后能抵抗結腸蠕動。

圖5 含微針機器人抵抗結腸蠕動的理論模型

脫離后機器人的排放

由于人類結腸的解剖結構起皺，通過使用一個真人大小的軟膠模型復制了結腸的解剖結構（圖6A）。如圖6B所示，當流速分別為15 m/ms、75 m/ms和135 m/ms時，所有機器人都被卡在液體入口。當流量達到210?m/ms時，機器人由流體驅動，并隨流量移動到液體出口。通過有限元分析，量化了機器人在不同流量下施加的推進力，評估了流動高度為4 mm時的應力場（圖6C）。通過模擬210?m/ms的流速，得到了機器人周圍的流量（圖6D）和由此得到的表面應力分布（圖6E），數值結果表明，表面應力產生的推進力Fpropel隨流量的增加而增加（圖6F）。



圖6 含微針機器人的體外停留實驗與模擬 ?

體內實驗

通過結腸鏡檢查將含有微針的機器人注入斑馬豬的結腸（圖7A），以評估其在體內的特性。如圖7B所示，將含微針的機器人以90°的初始角度放入結腸，在5 s內實現了自我定位，由于重力和結腸蠕動力，將微針插入粘膜。當結腸蠕動分別發生在30 s和57 s時，含有微針的機器人可以牢固地錨定在粘膜內。

隨著含有機器人的微針的可分離層在結腸汁中逐漸降解，在80 s內觀察到機器人與微針陣列的分離。然后微針陣列留在粘膜中并緩慢降解，而機器人可在1 h內從體內排出，避免了結腸梗阻。這些結果表明，滾杯式機器人可以實現結腸內微針的自定向插入和保留，機器人可以快速分離和排出。此外，機器人從體內的快速分離和排出驗證了機器人的高安全性。

圖7 斑馬豬含微針機器人的體內評價

綜上所述，該研究研制了一種含結腸給藥的微針機器人，該機器人可以在不需要外部觸發器的情況下自我導向黏膜。這個包含微針的機器人由一個具有低質心的機器人、一個可拆卸的層和一個微針陣列組成。這三個部分進行了優化，以實現快速自定向和抵抗外力。經過優化后的機器人，每根微針的穿透力為0.058 N，使它們能夠完全插入到組織中。機器人可以在阻力的結腸蠕動下有效保留，但脫離后機器人無法抵抗結腸排出。在體內實驗已經證明了包含微針的機器人的有效性，包括自定向的微針插入和驅逐機器人。該機器人結構簡單，不需要外部控制，降低了結腸梗阻的風險，并潛在地抵抗結腸蠕動，使其有別于其他系統。

審核編輯：劉清