概述

1.背景及研究意義據世界衛生組織報道，心血管疾病是造成人類死亡的第一殺手。其中，有大于一半的心血管疾病都與心肌的血供障礙有關疾病，近兩年中國心血管病報告指出，在中國、心血管疾病的患病率和致殘致死率仍在快速上升，心血管疾病已經給無數的家庭帶來沉重的經濟和精神負擔，心血管疾病及早預防及治療的方法的研究是國內外研究者急需攻克的一個難題。

圖1-1正常心血管循環結構和功能 如圖1-1所示，冠狀動脈循環主要由心外膜血管和心肌微循環組成。其中心外膜血管的直徑比較粗(>400μm)，而心肌微循環則是較細的(<400)μm、同時負責調節90%冠狀動脈血流阻力，維持心肌細胞正常結構和功能。 曾經人們只是人為心臟病的很多癥狀只是由較粗的心外膜血管阻塞造成的，但是當人們發現即使在沒有明顯的心外膜病變下仍然存在心絞痛等癥狀時，人們才意識到心肌微循環也是一個被忽略的罪魁禍首，如圖十二所示。因此，心肌微循環結構和功能評價對諸多重大心血管疾病的機制研究、臨床診療和預后評估有重大意義。

圖1-2非正常心血管循環結構和功能2.超諧波成像技術的研究現狀目前，臨床上常用的成像方法:冠脈X造影成像、核素顯像、心血管磁共振均屬于毫米級別的成像方法，難以實現對微米級的微血管進行成像。近年。基于超聲成像的雙頻超諧波成像技術被用于對微血管直接顯影，其主要原理是通過低頻超聲波入射到有血管示蹤劑的目標區域內、會對接收血管示蹤劑非線性效應產生的高次諧波，并利用攜帶血管信息的高次諧波信號進行高對比度、高清晰度的微血管成像。目前，并沒有關于這項技術與心肌微循環結合的報道、研究的意義重大。 超諧波主要涵蓋了3次及以上的諧波成分，范圍很廣，所以接收高次諧波的換能器必須滿足頻帶寬、靈敏度高的特點。如圖1-3所示，李俊秀等人設計了一種用于血管內超聲(IVUS)成像的35 MHz/105 MHz共聚焦雙頻換能器陣元。實驗結果表明三次諧波的成像空間分辨率比基波的成像效果好。

圖1-3血管內超聲35 MHz/105 MHz雙頻換能器結構與實物 北卡羅來大學的江小寧團隊在這個領域有很多相關的研究。如圖1-4所示，他們提出一種用于對比增強超諧波成像的血管內雙頻(6.5兆赫/30兆赫)換能器，對200μm的纖維管成像的分辨率可以達到600μm[6]。

圖1-4血管內雙頻(6.5兆赫/30兆赫)超聲換能器及其成像結果 如圖1-5所示，該團隊還設計了一種用于血管內實時超諧波成像的雙頻(2.25MHz/30 MHz）IVUS圓柱陣列，信噪比可達16.6dB，軸向分辨率為162個μm、相較于單陣元的雙頻換能器有很大的提高。

圖1-5血管內雙頻(2.25MHz/30 MHz)超聲換能器及其成像結果 此外，費林等人提出了由兩個外側低頻陣列和一個中央高頻陣列水平排列的雙頻(6.5MHz/30 MHz)超聲換能器陣列，用于組織超諧波成像。蓋斯納等使用一種獨特的雙頻共焦換能器(2.5兆赫/30兆赫)通過機械掃描進行三維對比成像。金姆等利用2 MHz/14 MHz雙頻換能器進行高次諧波成像，信噪比16分貝，-6dB軸向分辨率為615μm[10]。Li等人設計了3 MHz/18 MHz共線陣列進行超諧波成像。

主要創新點

由于超聲的分辨率與頻率呈正相關，理論上講，如要提高分辨率，微血管顯像需要利用更高頻率的聲波(30兆赫)以上)。然而，高頻超聲與微泡共振頻率相差越大，產生的非線性信號越弱。目前用于臨床的脂質微泡造影劑共振頻率為2-10兆赫。因此，30 MHz以上的高頻超聲激發微泡所產生的非線性信號非常微弱，目前的超聲探測技術難以對其成像.另外，超聲波的衰減程度與頻率的2/3次方成正比，頻率越高，衰減越大.頻率的提高不僅降低了成像的探測深度，也導致聲波衰減增加，進一步加重了高頻超聲非線性成像的難度。因此，傳統高頻發射、高頻接收的方式無法實現微血管的高頻超聲成像。

圖2-1超諧波成像原理 針對當前低次諧波超聲成像及高頻超聲成像面對的困境，有學者提出了雙頻超聲成像的理念：發射與微泡共振頻率相近的低頻聲波，而接收高頻聲波。發射的低頻聲波與微泡共振頻率相近，可以產生最強的共振信號；同時由于發射頻率低，也保證了足夠的探測深度。接收微泡非線性反射的超諧波(3倍頻以上)。微泡的超諧波信號強度遠高于組織、可有效抑制組織諧波信號，成像分辨率顯著提高。同時，雙頻超聲成像時由于高頻只在接收的過程中產生，相較于傳統的高頻發射、高頻接收的方式，高頻傳播距離減少1倍，因此高頻聲波的衰減也明顯減少，雙頻超聲的出現為微血管超聲顯微成像提供了可能。

系統架構

1.系統結構設計如圖3-1高分辨率超諧波成像系統框圖所示，高分辨成像超諧波系統主要分為以下模塊：雙頻換能器、超聲發射電路、超聲接收電路、FPGA主控模塊以及pc處理成像模塊。

圖3-1高分辨率超諧波成像系統框圖 超諧波成像是根據發射和接收超聲的時間差來獲得組織結構信息，超聲的發射需要高壓脈沖激勵，通過超聲換能器將電信號轉換為聲信號。超聲波信號在組織中傳播時，遇到組織界面會產生反射信號，遇到微泡造影劑會產生基波及高次諧波，接收處理高次諧波可得到高對比度圖像。 系統完整的發射超聲波需要給超聲換能器合適的脈沖激勵信號，設計合適的超聲發射電路時、需要考慮兩點：一是超聲換能器的驅動需要激勵信號滿足高壓高功率的要求；二是激勵信號要靈活可控，通過FPGA可以根據實驗要求配置信號的中心頻率、周期及時間間隔均可調。另外，由于超聲換能器需要大電壓和大電流驅動，所以設計的電路中元器件還必須具有較高的耐壓性和穩定性，確保激勵信號不失真。 超聲接收電路采集帶有組織信息的回波信號，并從中提取出高次諧波進行成像，采集回波時需要高靈敏度的換能器將聲信號轉換成電信號，進一步將模擬信號轉換成數字信號。該部分設計需要進行回波信號的低噪聲放大和高速采集，實現數據的高速傳輸。 2.關鍵硬件模塊研究2.1超聲發射電路設計本課題組比對了多個公司(如)日立、Supertex(等)的發射電路芯片，最終選擇了S調理器公司的MD 1213和TC 6320兩款高性能芯片來設計發射電路。 超聲脈沖發射電路如圖三十二所示，MD1213芯片是一個高速雙路M0SFET柵極驅動器，該芯片兼容1.2~5V的CMOS輸入電平，可直接與FPGA輸出I/O口相連，其輸出驅動端具有輸出和吸收2.0A的輸出驅動能力；當驅動負載為1000PF的容性負載時，上升和下降時間僅為6納什。

圖3-2超聲發射電路 與MD 1213配套使用是增強型場效應對管TC6320，該芯片內部集成了一個P溝道增強型MOSFET管和一個N溝道增強型MOSFET管，兩管共同構成推挽型結構。通過交替導通可產生正負高壓脈沖信號，每個MOSFET內部又集成了柵源鉗位齊納二極管和柵源電阻來保護輸入端電路。驅動器MD 1213和對管TC 6320之間通過電容耦合，保證只有交流成分通過.TC6320的擊穿電壓達到200V、完全可以滿足驅動超聲換能器的高壓要求，除此之外、其輸出電流可達2.0A，極大的縮短電壓上升和下降所需時間。 超聲發射電路實際工作時，由FPGA產生的控制及輸入信號分別與MD 1213輸入端OE以及伊納、INB相連，其中OE為芯片使能端，高電平時使能芯片，伊納、INB分別控制奧塔、歐布的輸出，其邏輯真值表如表3-1所示。 表3-1邏輯真指表

如圖3-3為發射電路板實物圖。

圖3-3發射電路板實物圖 本課題發射超聲波的中心頻率為5兆赫且重復頻率5千赫，每個子串持續2-循環，通過FPGA設計并仿真伊納、INB和OE端信號如圖3-4所示。

圖3-4 Modelsim仿真圖 用示波器在發射板輸出端實采集信號如圖所示。

圖3-5超聲發射電壓信號2.2超聲接收電路設計由于發射超聲和接收超聲使用的是同一個超聲換能器、超聲發射電路和接收電路物理上有直接相連.如果電路之間不加以隔離，發射電路的高壓可能會直接加在接收電路，影響接收電路正常工作，嚴重時可損壞接收電路芯片。為了降低發射電路對接收電路的影響，如圖所示，在發射電路和接收電路之間放置隔離電路。隔離電路芯片MD 0100是一款雙向限流保護芯片，它具有兩個等效端口，兩個端口之間可以互換.當兩端電壓小于2.0V時，MD 0100等效于一個15Ω的電阻，當兩端電壓降超過2.0V時，它等效于斷開的開關。MD 0100的承受電壓可達100V，高壓情況下僅有μA級別電流流過，并且當電壓從高壓恢復到低壓過程中時，其反應延遲也非常短，在10納什左右。通過隔離電路，使得發射電路幾十伏的高壓無法影響接收電路，但是毫伏級別的回波電信號能正常被接收電路接收。

圖3-6超聲發射接收隔離電路 由于超聲回波信號中存在攜帶組織信息的不同頻率的諧波成分，而頻率越高的諧波成分，信號衰減會越強，這樣會造成高次諧波信號十分微弱、幅值大小在毫伏量級，若直接用模數轉換器采集，可能根本捕捉不到有用的諧波信號.所以在量化模擬信號前需要先將其放大到合適大小，在這里本課題使用的是阿迪公司的廣告8331可變增益放大器。

圖3-7超聲接收電路圖 超聲接收電路圖如圖所示，AD 8331是一款針對超聲系統優化過的可變增益放大器，工作頻率可達120兆赫。其內部前置一個具有19達布增益的超低噪聲放大器（LNA），LNA輸入方式為單端輸入，可以通過調節電阻阻值的辦法來改變輸入阻抗，與信號源匹配；AD 8331還含有一個48 DB增益范圍的線性可變增益放大器、其控制電壓在40中壓到1V范圍時，可以精確地進行50DB/V線性增益調整；除此之外，AD 8331還含有一個輸出可調的增益可選的后置放大器，其可選增益為3.5達布或者15.5達布，通過調整增益可以優化轉換器的增益范圍以及輸出噪聲，為防止后續模數轉換器輸入過載，可利用一個外部電阻調整輸出的箝位電平。 AD 8331的線性達布增益控制有兩種模式：羅氏模式和嗨模式...在羅氏模式時，增益變化范圍為-4.5達布到+43.5dB，在嗨模式時，增益變化范圍為+7.5達布到+55.5達布。增益表達式為：

理想增益特性如圖所示：

圖3-8 AD 8331理想增益圖 信號經可變放大器放大之后，通過采樣頻率為100兆赫的高速采集板采集，再傳至上位機記性數據處理，上位機程序界面如圖所示。

圖3-9系統上位機界面3.3雙頻超聲換能器的設計與研制本文設計一種新穎的，具有四層結構(5兆赫/30兆赫)的雙頻共聚焦超聲換能器(圖3-10（a))。考慮到換能器整體的性能，PMN-PT單晶1-3復合材料因其具有大機電系數，被選作5 MHz超聲發射層材料。眾所周知，超聲換能器的工作頻率與其厚度成反比。而對于30 MHz超諧波回波接收層，壓電薄膜是首選，因為與塊材料相比，節省了研磨工藝耗時。PVDF具有高壓電常數，比PZT高約20倍。此外，PVDF薄膜非常靈活，可以通過壓制技術進行聚焦。最重要的是，PVDF薄膜具有低聲阻抗(~3.5MRayl)、使其可能充當PMN-PT單晶1-3復合材料的匹配層。為了增大波的傳輸效率，匹配層被引入以實現低頻發射層與高頻接收層之間的阻抗匹配。

圖3-10雙頻超聲換能器結構示意圖 傳輸線模型被引入來設計和優化整個阻抗匹配網絡。在這個模型中，換能器的每一層的厚度被轉化為傳輸線的長度.而換能器的每一層的聲阻抗被轉化為傳輸線的電阻抗(圖3-11(A))、聲阻抗轉化的方程如下。

在公式中，是傳輸系數，包括的實部和虛部分別代表物理衰減和相位常數.匹配層的厚度相較于發射波的波長很小，所以衰減可以忽略。Tanh(γd)可以簡化為Tanh(βd)j，理論上，在傳輸層表面的等效阻抗。zL和zr分別是水負載和發射層的聲阻抗.根據我們選擇的發射層的材料的聲阻抗參數可以計算出z1=8.1 MRayl。

圖3-11 （a）換能器的傳輸線模型 （b）PVDF與AG/EPO-TEK 301厚度對傳輸層前表面的聲阻抗的影響圖 （c）在史密斯原圖中阻抗匹配示意圖 在3-11（b）中，虛線表示在不同PVDF和AG/EPO-TEK厚度組合情況下在發射層前表面獲得的8.1MRayl等效聲阻抗(幅值)。考慮到30 MHz中心頻率接收層的厚度大概為30微米，所以可以得知匹配層的厚度大概為22微米。然而，等效聲阻抗是一個復數，只有幅值不能足以衡量性能，等效阻抗的相角也會對傳輸效率產生很大的影響。所以引入斯米特原圖表征聲阻抗(復數)和反射系數(復數)完整的性能3-11（c）。 表3-2.換能器材料參數表

在史密斯原圖中，從原點到途中的位置的向量的長度和方向分別代表反射系數和相位角的大小.以水平線為中心的紫色圓圈表示相等的電阻線，并且圓上任意點的電阻相等.也就是說，圓上的實部相等(用“常數r“標記的黑色曲線)。向上或向下指向紫色弧線表示等阻抗線，圓上任意點的阻抗相等(黑色曲線標有“常數X“)。圓圈中間的水平線是純阻抗線，線上的點表示純電阻，線上的標記是電阻值(已標準化)。根據Z=R+XJ、可以從史密斯圓圖中的點的位置直接讀取該點的阻抗值.當每個層從負載到電源依次添加時，軌跡順時針旋轉并最終到達中心，表明阻抗匹配。 最后對以上設計的換能器制作和驗證性能，圖3-12（a）中顯示了5 MHz發射層的聲阻抗曲線，表明是5 MHz的中心頻率，與設計相符，3-12（b）中的回波曲線測試，表明接收的信號的中心頻率為30 MHz、帶寬達到70%。

圖3-12 a)發射層的阻抗曲線b )接收層的回波曲線

設計演示

本文主要做了兩組對比實驗，第一組是對比有無微泡造影劑對基頻成像和超諧波成像的影響；第二組是依次在不同位置掃描多次，通過多幅二維切片圖像合成一幅三維圖像。

圖5-4探頭掃描方向與纖維管的位置關系示意圖 在兩組實驗中使用的仿體微血管的內徑均為110μm，其均按如圖5-4所示方式放置，掃描成像過程中同時向仿體微血管中以2厘米/秒的速度注射濃度約1×108個/毫升的微泡造影劑，超聲換能器沿著如圖5-4所示X方向掃描時，所成圖像為二維截面圖像。

圖5-5a)注射微泡前5兆赫成像b)注射微泡后5兆赫成像 如圖5-5所示，在注射微泡前，可以觀察到5兆赫基頻成像圖中仿體微血管的上下兩層管壁，在注射微泡后，仿體微血管的下層管壁不見了，這是因為對超聲來說微泡本身是一種很強的反射劑、當超聲在傳播過程中穿過仿體微血管上壁之后幾乎會全部被微泡反射回來，所以最終只能看到仿體微血管的上層管壁。除此之外，還可以發現無論是否注射微泡，基頻5兆赫所成圖像都很模糊，其顯示仿體微血管尺寸遠遠大于實際尺寸，分辨率低下。 同時，如圖5-6所示，通過25兆赫~30兆赫帶通濾波器濾波后成像結果可知，不注射微泡是不會產生高次諧波信息的，所以圖（a）中什么也看不到，而觀察圖（b）注射微泡成像結果可知，利用超聲超諧波成像方法所得圖像較5兆赫基頻成像來說明顯更清晰，分辨率更高，偽影也更少。如圖5-7所示，通過分析超諧波成像圖包絡的半高寬（半高寬），可以發現該超諧波成像系統軸向半高寬約為2μs，橫向半高寬約為0.7μs、以水中超聲1480M/s的傳播速度測算，其軸向分辨率約300μm，橫向分辨率約100μm。

圖5-6（a）無微泡超諧波成像結果（b）有微泡超諧波成像結果

圖5-7（a)超諧波成像軸向分辨率(b)超諧波成像橫向分辨率 除了二維成像以外，本文還進行了三維成像實驗。在如圖5-4所示Y方向上依次移動探頭，掃描64幅二維圖像，相鄰二維圖像之間間隔為62.5μm，通過軟件合成一張三維圖像，其截圖如圖5-8所示，可以清晰看到仿體微血管的輪廓，此實驗說明超聲超諧波成像方法能有效實現心肌微血管的高分辨率成像，為心血管疾病的診療提供有力手段。

圖5-8仿體微血管(110μm）三維成像截圖