全球范圍內(nèi)妊娠疾病的發(fā)病率和患病率令人擔(dān)憂，每年全球有超過20,000,000例高風(fēng)險妊娠和2,600,000例胎兒死亡。其中，宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)感染和母嬰血型不容的發(fā)生率分別為38.5％、10％和25％。這些疾病可以通過分析羊水中生化物質(zhì)的異常提前預(yù)警。例如，羊水中乳酸和氫離子增加與宮內(nèi)缺氧密切相關(guān)，宮內(nèi)感染往往伴隨著羊水葡萄糖濃度降低。如果在妊娠期可以對羊水中的生化物質(zhì)進(jìn)行實時監(jiān)測，就有可能在這些疾病發(fā)生初期及時干預(yù)，提升母胎安全。

然而，在胎兒發(fā)育過程中，羊膜起著保護(hù)作用，其厚度僅為20?μm?~ 50 μm，當(dāng)被檢測設(shè)備持續(xù)穿透時，容易發(fā)生破裂。與其他組織相比，羊膜含有較少的免疫細(xì)胞和修復(fù)因子，再生能力較差。在動態(tài)變形過程中，~ 0.28 N的力就會導(dǎo)致羊膜破裂。而且，變形產(chǎn)生的應(yīng)力會誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶增加和細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)而加劇羊膜破裂，導(dǎo)致羊水感染、胎兒流產(chǎn)。因此，目前還沒有方法可以實現(xiàn)妊娠期間羊水生化動力學(xué)的實時監(jiān)測。

近日，南京大學(xué)張曄課題組開發(fā)設(shè)計了一種界面穩(wěn)定的纖維傳感器，用于實時監(jiān)測妊娠期羊水中的生化動力學(xué)。通過開發(fā)生物界面匹配的高分子凝膠涂層，該傳感器可以實現(xiàn)與羊膜組織快速黏附、促羊膜再生和植入周期均勻的應(yīng)力分布，維持羊水穩(wěn)定。傳感器表現(xiàn)出優(yōu)異的響應(yīng)性能和高生物相容性，當(dāng)妊娠期突發(fā)疾病時，傳感器實時監(jiān)測到羊水中的生化異常并發(fā)出預(yù)警，極大改善了胎兒的存活率和發(fā)育狀況。該方法對于妊娠疾病的早期預(yù)警和改善胎兒的存活率和發(fā)育方面具有重要價值。成果近期以“Interface-Stabilized Fiber Sensor for Real-Time Monitoring of Amniotic Fluid During Pregnancy”為題發(fā)表在Advanced Materials期刊上。南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院博士生栗乾明、盧江和南京中醫(yī)藥大學(xué)李丹為論文共同第一作者，南京大學(xué)現(xiàn)代工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院張曄副教授為論文通訊作者，南京大學(xué)是該論文的第一單位。研究工作受到國家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、江蘇省 “雙創(chuàng)團(tuán)隊”項目等基金的支持。

纖維傳感器由多信號響應(yīng)纖維芯和高分子凝膠殼組成。通過在碳納米管纖維電極上沉積功能材料制備響應(yīng)纖維，監(jiān)測不同信號的纖維被進(jìn)一步加捻構(gòu)成多信號響應(yīng)纖維芯。高分子凝膠是通過將Ⅰ型膠原蛋白負(fù)載到絲素蛋白上制備的，然后涂覆在纖維芯上以獲得纖維傳感器。植入后的纖維傳感器在形態(tài)上類似于皮膚表面的毛發(fā)（圖1）。

圖1 纖維傳感器示意圖 ?

纖維傳感器植入后，高分子凝膠在15分鐘內(nèi)膨脹并封閉傷口，然后緊密貼合在羊膜上。隨后通過釋放凝膠中的Ⅰ型膠原蛋白促進(jìn)羊膜上皮細(xì)胞向修復(fù)性羊膜間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。羊膜間質(zhì)細(xì)胞通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)蛋白ig-h3（TGF-βi），來重塑羊膜周圍的環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合。作為羊膜完整性的有力證據(jù)，傳感器植入后，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β以及羊水的菌落培養(yǎng)和空白對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。在整個植入期間，傳感器與羊膜的力學(xué)性能相匹配，作為局部應(yīng)力的指標(biāo)，基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8）和MMP-9的表達(dá)和空白對照組一致，且羊膜沒有產(chǎn)生額外的破裂（圖2）。

圖2 纖維傳感器形成穩(wěn)定的器件-組織界面 ?

由于傳感器與羊膜的穩(wěn)定界面，其在體內(nèi)的生物相容性得到了保證。將傳感器植入后，未觀察到明顯的炎性細(xì)胞浸潤。血細(xì)胞和血生化指標(biāo)以及核心器官的狀況與空白對照組一致。進(jìn)一步評估其對胎兒的影響，通過B超驗證了胎兒的大腦和四肢發(fā)育，并未觀察到明顯差異，妊娠大鼠的孕齡和子代存活率也與對照組一致。子鼠的體重，大腦發(fā)育和認(rèn)知行為與正常鼠無統(tǒng)計學(xué)差異，證明了纖維傳感器良好的生物安全性（圖3）。

圖3 纖維傳感器的生物相容性 ?

研究人員進(jìn)一步評估了纖維傳感器的響應(yīng)性能（圖4）。其表現(xiàn)出優(yōu)異的靈敏度和響應(yīng)范圍，滿足評估羊水中相應(yīng)生化物質(zhì)的動態(tài)波動。在磷酸鹽緩沖液中浸泡30天，其信號強(qiáng)度保持穩(wěn)定。傳感器實時檢測的生化信號與臨床金標(biāo)準(zhǔn)（體外斷點測量）相比，準(zhǔn)確度高達(dá)98%。此外，在模擬行走、搖晃、跳躍和彎腰等人體活動中，響應(yīng)信號沒有明顯擾動。

圖4 纖維傳感器的響應(yīng)性能 ?

通過將纖維傳感器與柔性芯片集成，實現(xiàn)了對妊娠疾病的早期檢測預(yù)警（圖5）。具體而言，纖維傳感器將檢測到的生化信號轉(zhuǎn)換為電信號，然后由柔性芯片收集并處理，通過藍(lán)牙無線傳輸至手機(jī)，從而實現(xiàn)對生化物質(zhì)的持續(xù)實時監(jiān)測。將其應(yīng)用在大鼠宮內(nèi)缺氧的疾病模型中，當(dāng)發(fā)生急性缺氧時，羊水pH迅速從7.4下降到6.7，而乳酸濃度在10分鐘內(nèi)從5.2?mM增加到7.2 mM。當(dāng)監(jiān)測到乳酸濃度超過7.2 mM后，傳感器發(fā)出早期警告，并及時采取相關(guān)治療措施。得益于傳感器的檢測預(yù)警，胎鼠的存活率達(dá)到了95％，接近未受影響的胎鼠水平。相比之下，沒有傳感器的檢測預(yù)警，在缺氧1小時后，存活率僅為13.3%，并且幼鼠腦部的促紅細(xì)胞生成素明顯降低，大腦發(fā)育大幅受損。因此，纖維傳感器在妊娠疾病的早期預(yù)警和改善胎兒的存活率和發(fā)育方面具有重要價值。

圖5 纖維傳感器在妊娠疾病中的應(yīng)用 ?

該工作通過設(shè)計高分子凝膠涂層，開發(fā)了生物界面穩(wěn)定的纖維傳感器，實現(xiàn)了在妊娠期間對羊水中多種生化標(biāo)志物的連續(xù)、實時和特異性監(jiān)測。該方法對于妊娠期疾病的早期預(yù)警和了解羊水生化動態(tài)具有重要價值。如果進(jìn)一步擴(kuò)展其監(jiān)測的生化標(biāo)志物，該方法將在個性化預(yù)防、診斷和治療妊娠疾病等方面具有重要意義。

編輯：黃飛

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